Διαφορική Διάγνωση και Παρακολούθηση Νεογνών



Συγγενής Υποθυρεοειδισμός



Φαινυλκετονουρία



Γαλακτοζαιμία



Έλλειψη του ενζύμου G6PD

Συγγενής Υποθυρεοειδισμός

Έλεγχος μετά από θετικό νεογνικό δείγμα

Στο Ι.Υ.Π. για νεογνά μικρότερα του ενός μηνός ως φυσιολογικές θεωρούνται οι τιμές κάτω των 7 mIU/L στην κάρτα Guthrie, ενώ για νεογνά μεγαλύτερα του των 21 ημερών το όριο αποκοπής πέφτει στην τιμή των 3 mIU/L.

Τα νεογνά τα οποία κατά τη μέτρηση της TSH εμφανίζουν τιμές εντός των αποδεκτών ορίων θεωρούνται φυσιολογικά και δεν απαιτείται καμία περαιτέρω διαδικασία ελέγχου. Αντιθέτως, στα νεογνά με τιμές που ξεπερνούν τα αποδεκτά όρια ζητείται επαναληπτικό δείγμα. Σε περίπτωση που η τιμή του επαναληπτικού δείγματος βρίσκεται εντός των τιμών αναφοράς το νεογνό θεωρείται φυσιολογικό και ο έλεγχος σταματάει εκεί, ενώ, αν η τιμή εξακολουθεί να είναι αυξημένη, απαιτείται περαιτέρω έλεγχος.

Πιο συγκεκριμένα, στις περιπτώσεις που η τιμή της TSH στην κάρτα Guthrie είναι μεταξύ 7-14 mIU/L, το ΙΥΠ στέλνει γραπτή επιστολή στους γονείς του παιδιού για την ανάγκη αποστολής νέου δείγματος σε κάρτα Guthrie. Όταν η νέα κάρτα φτάσει στο ΙΥΠ γίνεται εκ νέου μέτρηση της TSH. Εφόσον η τιμή είναι εντός των φυσιολογικών ορίων το νεογνό θεωρείται φυσιολογικό, αλλά συνιστάται στους γονείς να γίνει ένας επανέλεγχος σε μεγαλύτερη ηλικία. Αν ανιχνευτούν εκ νέου αυξημένες τιμές στην TSH, καλούνται οι γονείς να επισκεφθούν το ΙΥΠ για να γίνει επιβεβαίωση με προσδιορισμό των θυρεοειδικών ορμονών (TSH/FT4) στο αίμα και, εάν χρειαστεί, γίνεται και κλινική εξέταση από ειδικό παιδοενδοκρινολόγο της Α΄ Παιδιατρικής κλινικής του Πανεπιστήμιου Αθηνών.

Στις περιπτώσεις που η τιμή της TSH ξεπερνάει τα 14 mIU/L, το ΙΥΠ ενημερώνει τηλεφωνικώς τους γονείς για την ανάγκη άμεσης πραγματοποίησης εξετάσεων σε ολικό αίμα.

Διαδικασία επιβεβαίωσης μετά από θετικό νεογνικό δείγμα

Όταν η οικογένεια προσέρχεται στο Ι.Υ.Π., γίνεται λήψη φλεβικού αίματος από τη μητέρα και το βρέφος. Αυτή τη φορά γίνεται μέτρηση και της TSH αλλά και της FT4 στο νεογνό για να γίνει επιβεβαίωση του αποτελέσματος της κάρτας Guthrie. Στη μητέρα γίνεται επιπλέον μέτρηση και των αντισωμάτων έναντι της θυρεοσφαιρίνης (Anti-TG) και έναντι της θυρεοειδικής υπεροξειδάσης (Anti-TPO). Τα IgG αντισώματα έχουν την ικανότητα να διαπερνούν τον πλακούντα και να επηρεάζουν το θυρεοειδή του εμβρύου αλλά και του νεογνού μετά τη γέννηση. Παρόλα αυτά έχουν περιορισμένο χρόνο ζωής (6 έως 12 μήνες), μετά το πέρας του οποίου ο θυρεοειδής του βρέφους λειτουργεί συνήθως φυσιολογικά. Η ανάλυση του δείγματος του βρέφους γίνεται αυτή τη φορά σε βιοχημικό αναλυτή Architect i1000-Abbott. Η αρχή της μεθόδου της λειτουργίας του αναλυτή βασίζεται στην ανοσοχημική μέθοδο της χημειοφωταύγειας, μια άκρως ευαίσθητη ανοσολογική μέθοδο.

Κατά τη μέτρηση των επιπέδων των θυρεοειδικών ορμονών του νεογνών με βιοχημικό αναλυτή αν η τιμή της TSH είναι υψηλότερη του 10 μIU/ml η διάγνωση του υποθυρεοειδισμού είναι σχεδόν βέβαιη και χορηγείται θεραπεία αφού φυσικά το νεογνό εξετασθεί άμεσα και γίνει λεπτομερής λήψη ιστορικού.

Σε περίπτωση που κατά τη μέτρηση των επιπέδων των θυρεοειδικών ορμονών του νεογνών με βιοχημικό αναλυτή η τιμή της TSH είναι μεταξύ 5-10 και εφόσον η FΤ4 είναι>12μg/dl, ζητείται επαναληπτική μέτρηση μετά από 2-3 εβδομάδες. Η μέτρηση δύναται να επαναληφθεί πολλαπλές φορές εως ότου υπάρξει μια σταθεροποίηση των επιπέδων των θυρεοειδικών ορμονών και επί επαναλαμβανόμενου θετικού αποτελέσματος επιβεβαίωνεται η νόσος. Έπειτα παραπέμπονται σε ειδικούς παιδοενδοκρινολόγους για την κλινική εξέταση του νεογνού, η οποία σε συνδυασμό με τις ορμονολογικές εξετάσεις καθορίζει τη θεραπεία υποκατάστασης που θα του χορηγηθεί.

Η διαφορική διάγνωση της χαμηλής FΤ4 με φυσιολογική TSH περιλαμβάνει κεντρικό υποθυρεοειδισμό, προωρότητα, ασθένεια, ανεπάρκεια TBG. Εάν από το ιστορικό προκύπτει υπογλυκαιμία και στην εξέταση υπάρχει υποσπαδίας, οι πιθανότητες κεντρικού υποθυρεοειδισμού είναι ιδιαίτερα αυξημένες.

Στα αγόρια νεογνά η πιθανότητα ανεπάρκειας TBG είναι αυξημένη λόγω του φυλοσύνδετου τρόπου κληρονομικότητας. Εάν επιβεβαιώνεται η χαμηλή τιμή FΤ4, στα τελειόμηνα νεογνά, πρέπει να προσδιορισθεί η ελεύθερη Τ4. Στα πρόωρα νεογνά επειδή η αύξηση της TSH μπορεί να καθυστερήσει λαμβάνονται διαδοχικά δείγματα FΤ4, TSH ανά 2 εβδομάδες.

Επί υποψίας κεντρικού υποθυρεοειδισμού πρέπει να γίνει διέγερση με TRH (7μg/kg). Υπεραπάντηση της TSH οδηγεί σε υποθαλαμική δυσλειτουργία, ενώ χαμηλή απάντηση της TSH σε υποφυσιακή δυσλειτουργία. Και στις δυο περιπτώσεις πρέπει να γίνει μαγνητική τομογραφία υπόφυσης υποθαλάμου για να ελεγχθεί η ανατομία της περιοχής.

Τέλος, θα πρέπει να επισημανθεί ότι σε οποιοδήποτε περίπτωση όπου υπάρχουν σημεία ή συμπτώματα υποθυρεοειδισμού, θα πρέπει να γίνεται προσδιορισμός Τ4 και TSH ακόμα και εάν το screening ήταν φυσιολογικό.

Διαδικασία παρακολούθησης νεογνού μετά από επιβεβαίωση Συγγενούς Υποθυρεοειδισμού

Το ιστορικό πρέπει να περιλαμβάνει ερωτήσεις για νόσο του θυρεοειδούς στη μητέρα ή άλλα μέλη της οικογένειας, λήψη φαρμάκων από τη μητέρα και ιδιαίτερα αντιθυρεοειδικών ή ιωδίου, λήψη φαρμάκων από το νεογνό ιωδίου, στεροειδών ή ντοπαμίνης. Η κλινική εξέταση πρέπει να περιλαμβάνει έλεγχο για σημεία υποθυρεοειδισμού, βρογχοκήλη, υπογλώσσια μάζα και σημεία συνδρόμων. Το υπερηχογράφημα θυρεοειδούς θα δείξει αν υπάρχει θυρεοειδής αδένας, το μέγεθος του ή αν υπάρχει έκτοπος θυρεοειδικός ιστός. Εάν ο θυρεοειδής είναι φυσιολογικός υπερηχογραφικά, πρέπει να γίνει σπινθηρογράφημα με ¹²³Ι ή με ⁹⁹mTc για να ελεγχθεί η πρόσληψη.

Τα παιδιά με συγγενή υποθυρεοειδισμό μετά τη διάγνωσή τους παρακολουθούνται από παιδοενδοκρινολόγους κατά προσέγγιση ως εξής:

Κατά το πρώτο έτος ζωής: Κάθε 6 μήνες
Άνω του έτους: Μία φορά το χρόνο

Σε περιπτώσεις που κρίνεται απαραίτητο μπορεί να χρειαστούν επιπλέον επισκέψεις. Στο ΙΥΠ δεν πραγματοποιείται μόνο η ανίχνευση και διάγνωση αλλά και η παρακολούθηση των παιδιών με Συγγενή Υποθυρεοειδισμό σε συνδυασμό με την κλινική εξέταση που πραγματοποιείται από τους παιδοενδοκρινολόγους της Μονάδας Ενδοκρινολογίας, της Α’ Παιδιατρικής κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών.

Ο ορμονολογικός έλεγχος που γίνεται στο ΙΥΠ, δηλαδή η μέτρηση της TSH και της FT_4, σε συνδυασμό με το σωματικό βάρος του παιδιού παίζει καθοριστικό ρόλο στη ρύθμιση της δόσης του Τ₄ από τους ιατρούς. Ο έλεγχος αυτός γίνεται στη Διεύθυνση Ε.Π.Π.Ε.Ν. του ΙΥΠ. Η αιμοληψία γίνεται κατόπιν ραντεβού και στο φάκελο του παιδιού καταγράφεται το βάρος του, η δόση που λαμβάνει και, τέλος, μετά την ανάλυση, ο φάκελος συμπληρώνεται με τις τιμές των θυρεοειδικών ορμονών σε συνεργασία με τους παιδοενδοκρινολόγους. Οι γονείς με τηλεφωνική επικοινωνία ενημερώνονται για τυχόν αλλαγές στη δόση.

Θεραπεία

Εφόσον με τον έλεγχο επιβεβαιωθεί ο συγγενής υποθυρεοειδισμός, η θεραπεία υποκατάστασης που απαιτείται είναι απλή, χωρίς κάποιες παρενέργειες. Τέσσερα παρασκευάσματα χρησιμοποιούνται κλινικά:

Συνθετική λεβοθυροξίνη [T₄] είναι το προτιμούμενο παρασκεύασμα
Αποξηραμένος θυρεοειδής, ενώ είναι οικονομική λύση δεν συνίσταται λόγω της αντιγονικότητας, αστάθειας και μεταβλητού περιεχομένου ορμονών.
Λιοθυρονίνη [T₃], είναι 3-4 φορές πιο ενεργή ουσία από τη λεβοθυροξίνη, αλλά δεν συνίσταται λόγω υψηλού κόστους, μικρότερης ημίσιας ζωής και μεγαλύτερης πιθανότητας καρδιοτοξικότητας.
Liotrix, ένας συνδυασμός συνθετικής T₄ και T₃, έχει επίσης υψηλό κόστος και τα ίδια μειονεκτήματα με τη λιοθυρονίνη.

Παρόλο που η Τ₃ είναι βιολογικά πιο δραστικό μόριο από την Τ₄, το μεγαλύτερο ποσοστό της προέρχεται από μονοαποϊωδίωση της Τ₄, συνεπώς η θεραπεία υποκατάστασης για το συγγενή υποθυρεοειδισμό γίνεται με Τ₄ (L-θυροξίνη-λεβοθυροξίνη). Η χορήγηση πρέπει να ξεκινάει το συντομότερο δυνατό μετά τη διάγνωση του συγγενούς υποθυρεοειδισμού. Τα νεογνά τα οποία κατά το νεογνικό προληπτικό έλεγχο εμφανίζουν τιμές TSH > 40 mIU/L πρέπει να ξεκινούν θεραπεία άμεσα, χωρίς αναμονή για τις επαναληπτικές εξετάσεις στον ορό. Συγκεκριμένα, γίνεται καθημερινή λήψη της ορμόνης θυροξίνης (Τ₄, λεβοθυροξίνης/L – θυροξίνης) από το νεογνό με τη μορφή χαπιού. Η αρχική δόση στις περιπτώσεις σοβαρού συγγενούς υποθυρεοειδισμού είναι 10-15 mg/kg/ημέρα.

Η δόση αυτή τροποποιείται στη συνέχεια, εφόσον ο γιατρός το κρίνει απαραίτητο βάσει των εργαστηριακών παραμέτρων του παιδιού. Η θεραπεία αποσκοπεί στην επαναφορά της Τ₄/FΤ₄ και της TSH σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις. Με την αρχική δόση που χορηγείται, το χρονικό διάστημα που απαιτείται για την επαναφορά των θυρεοειδικών ορμονών στις κανονικές τους συγκεντρώσεις είναι μία εβδομάδα για την Τ₄/ FT₄ και δύο εβδομάδες για την TSH, στις περισσότερες περιπτώσεις.

Ένα παιδί με συγγενή υποθυρεοειδισμό απαιτεί συχνή παρακολούθηση. Οι τιμές των Τ₄/FT₄ και της TSH θα πρέπει να ελέγχονται:

Μέχρι να ομαλοποιηθεί η τιμή της TSH στον ορό: κάθε 1-2 εβδομάδες.
Κάθε φορά που γίνεται αλλαγή της δόσης: ύστερα από 4-6 εβδομάδες.
Κατά το πρώτο έτος της ζωής: κάθε 1-2 μήνες.
Από 1-2 ετών: κάθε 2-4 μήνες
Από 3 ετών έως ότου ολοκληρωθεί η ανάπτυξη: κάθε 3-6 μήνες.

Εφόσον το παιδί διαθέτει λειτουργικό θυρεοειδή αδένα υπάρχει η πιθανότητα να διακοπεί η θεραπεία υποκατάστασης, αν κάποια στιγμή κριθεί ότι ο αδένας του μπορεί να ανταποκριθεί στην παραγωγή της απαιτούμενης ποσότητας ορμόνης. Σταδιακά μειώνεται η χορηγούμενη δόση πάντα, όμως, με την προϋπόθεση ότι οι τιμές των ορμονών βρίσκονται εντός φυσιολογικών ορίων. Εάν γίνει διακοπή, πραγματοποιείται μέτρηση των ορμονών σε 2 μήνες. Αν τα αποτελέσματα είναι φυσιολογικά, οι αιμοληψίες γίνονται ανά 4, 6, 8 μήνες και έπειτα ανά έτος, ενώ, αν είναι παθολογικά, γίνεται εκ νέου έναρξη της θεραπείας, με δόση ανάλογη της ηλικίας, του βάρους και των ορμονολογικών αποτελεσμάτων.

Υπάρχουν πολλές μελέτες που δείχνουν ότι η νευροαναπτυξιακή εξέλιξη των παιδιών είναι απόλυτα φυσιολογική. Σε περιπτώσεις απουσίας του θυρεοειδούς, ή αντισωμάτων μπορεί να υπάρχουν ήπια ευρήματα τα οποία αποδίδονται σε υποθυροξιναιμία του εμβρύου. Υπήρχαν κάποιες ανησυχίες για το κατά πόσο η υψηλή δόση θυροξίνης μπορεί να οδηγήσει σε επιπλοκές ανάλογες με αυτές του νεογνικού υπερθυρεοειδισμού, όπως συνοστέωση, ταχυκαρδία, ταχυαρρυθμία, που όμως δεν έχουν επιβεβαιωθεί λόγω του ότι η Τ3 παραμένει εντός φυσιολογικών ορίων ακόμα και όταν τα επίπεδα της Τ4 είναι στα ανώτερα φυσιολογικά.

Στις περιπτώσεις όπου υπάρχει αγενεσία του θυρεοειδούς, έκτοπος θυρεοειδής, απουσία πρόσληψης ιωδίου ή τιμή TSH>10 κατά τη διάρκεια της θεραπείας, δεν υπάρχει λόγος δοκιμαστικής διακοπής στην ηλικία των 3 χρόνων. Λαμβάνοντας υπόψη ότι η ανάπτυξη του νευρικού συστήματος έχει ολοκληρωθεί στην ηλικία των 3 χρόνων, στις υπόλοιπες περιπτώσεις μπορούμε να μειώσουμε τη δόση στο μισό για 30 ημέρες και να γίνει προσδιορισμός Τ4, TSH. Εάν δεν παρατηρηθεί αύξηση της TSH, προχωράμε σε διακοπή της θεραπείας και επανέλεγχο σε 30 ημέρες.

Εάν δεν σημειωθεί αύξηση διακόπτεται η θεραπεία οριστικά. Η οικογένεια ενημερώνεται για τα συμπτώματα του υποθυρεοειδισμού, και επανέλεγχος γίνεται εάν προκύψει κάποιο σύμπτωμα ή σημείο.

Φαινυλκετονουρία

Έλεγχος μετά από θετικό νεογνικό δείγμα

Τα νεογνά τα οποία κατά τη μέτρηση της Φαινυλαλανίνης εμφανίζουν τιμές εντός των αποδεκτών ορίων θεωρούνται φυσιολογικά και δεν απαιτείται καμία περαιτέρω διαδικασία ελέγχου. Αντιθέτως, στα νεογνά με τιμές που ξεπερνούν τα αποδεκτά όρια ζητείται επαναληπτικό δείγμα. Σε περίπτωση που η τιμή του επαναληπτικού δείγματος βρίσκεται εντός των τιμών αναφοράς το νεογνό θεωρείται φυσιολογικό και ο έλεγχος σταματάει εκεί, ενώ, αν η τιμή εξακολουθεί να είναι αυξημένη, απαιτείται περαιτέρω έλεγχος.

Αυξημένα επίπεδα φαινυλαλανίνης σε αποξηραμένες σταγόνες αίματος είναι δυνατόν να ανιχνευτούν ακόμα και από την 1^η ημέρα ζωής του νεογνού. Στο ΙΥΠ ως φυσιολογικές θεωρούνται οι τιμές κάτω των 120μmol/L στην κάρτα Guthrie. Μετά τη λήψη της ξηρής σταγόνας αίματος και αν τα επίπεδα φαινυλαλανίνης στη κάρτα Guthrie είναι μεγαλύτερα από 120μmol/L, ζητείται επανάληψη της κάρτας. Αυξημένα επίπεδα φαινυλαλανίνης δεν εγγυώνται την ύπαρξη κλασσικής Φαινυλκετονουρίας. Η διάκριση ανάμεσα στην κλασσική Φαινυλκετονουρία και τη γενικευμένη αμινοξεουρία απαιτεί να υπάρξει πλήρης ανάλυση του ποσοτικού αμινογράμματος του ασθενή ώστε να προσδιορισθούν τα επίπεδα φαινυλαλανίνης και τυροσίνης αίματος του ασθενή. Περιπτώσεις με αυξημένα επίπεδα φαινυλαλανίνης θα πρέπει να αξιολογηθούν και πιθανότατα να ακολουθηθεί μια στρατηγική διαφορικής διάγνωσης.

Ο ποσοτικός προσδιορισμός αμινοξέων είναί η κλασσική μέθοδος επιβεβαίωσης αυξημένων επιπέδων φαινυλαλανίνης και απαιτείται συνήθως η λήψη αίματος πριν την έναρξη περιορισμού της φαινυλαλανίνης με δίαιτα. Κατά τον ποσοτικό προσδιορισμό μετριώνται τα επίπεδα όλων των αμινοξέων και υπολογίζεται ο λόγος φαινυλαλανίνης/τυροσίνη.

Πιο συγκεκριμένα, στις περιπτώσεις που τα επίπεδα της φαινυλαλανίνης στην κάρτα Guthrie είναι μεταξύ 120-240μmol/L, το ΙΥΠ στέλνει γραπτή επιστολή στους γονείς του παιδιού για την ανάγκη αποστολής νέου δείγματος σε κάρτα Guthrie. Όταν η νέα κάρτα φτάσει στο ΙΥΠ γίνεται εκ νέου μέτρηση της φαινυλαλανίνης. Εφόσον η τιμή είναι εντός των φυσιολογικών ορίων το νεογνό θεωρείται φυσιολογικό. Αν ανιχνευτούν εκ νέου αυξημένες τιμές της φαινυλαλανίνης αλλά εντός του εύρους 120-240μmol/L, το νεογνό τίθεται σε μια διαδικασία απαίτησης επαναληπτικής κάρτας Guthrie εως ότου τα επίπεδα φαινυλαλανίνης ομαλοποιηθούν.

Στις περιπτώσεις που τα επίπεδα της φαινυλαλανίνης στην κάρτα Guthrie ξεπεράσουν τα 240μmol/L, το Ι.Υ.Π. ενημερώνει τηλεφωνικώς τους γονείς για την ανάγκη άμεσης πραγματοποίησης εξετάσεων σε ολικό αίμα καθώς και την έναρξη διαδικασίας διαφορικής διάγνωσης.

Διαδικασία επιβεβαίωσης μετά από θετικό νεογνικό δείγμα

Σε περίπτωση επιμονής του παθολογικού αποτελέσματος ακολουθεί επικοινωνία με γονείς ή οικογενειακό παιδίατρο ώστε να αξιολογηθεί ο ασθενής από τον ειδικό ιατρό που ασχολείται με τις Ενδογενείς Διαταραχές του Μεταβολισμού και να υπάρξει πλήρης ανάλυση του ποσοτικού αμινογράμματος του ασθενή από τη Διεύθυνση Ενζυμολογίας και Κυτταρικής Λειτουργίας στο Ι.Υ.Π. ώστε να προσδιορισθούν τα επίπεδα φαινυλαλανίνης και τυροσίνης αίματος του ασθενή. Γίνεται προσδιορισμός επιπέδων DHPR σε κάρτα Guthrie και προσδιορισμός πτερινών στα ούρα (Βιοπτερίνη, Νεοπτερίνη, Ισοξανθοπτερίνη και Πτερίνη) ώστε να αξιολογηθεί αν η Υπερφαινυλαλανιναιμία οφείλεται σε παθoλογική διαταραχή του μεταβολισμού της BH4 και υπάρχει ανάγκη αξιολόγησης του ασθενή από ειδικό παιδονευρολόγο. Ακολούθως λαμβάνεται αίμα για γενετική επιβεβαίωση της νόσου καθώς η παραπάνω εξέταση δύναται να πραγματοποιηθεί στο Εργαστήριο Γενετικής του Ι.Υ.Π., απαραίτητη και για τη παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας και για την αποζημίωση από τον ΕΟΠΥΥ των ειδικών συμπληρωμάτων και προϊόντων διατροφής που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του νοσήματος.

Μετά την επιβεβαίωση του νοσήματος της Φαινυλκετονουρίας η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να είναι άμεση (εντός των πρώτων 2 εβδομάδων ζωής του νεογνού).

Παρακολούθηση Ασθενών

Νεογνά και παιδιά μέχρι ηλικίας 12 ετών

Αν ένα παιδί βρεθεί με αυξημένα επίπεδα Φαινυλαλανίνης, η ανεπάρκεια BH4 και η ηπατική νόσος πρέπει να αποκλεισθεί καθώς απαιτούνται διαφορετικές θεραπείες. Προ της έναρξης θεραπείας και προ της δοκιμασίας φόρτισης με BH4 θα πρέπει να γίνει προσδιορισμός των πτερινών σε ούρα και αίμα καθώς και προσδιορισμός της δραστικότητας της Ρεδουκτάσης της Διυδροπτερυδίνης (DHPR) σε ξηρή σταγόνα αίματος. Επιπλέον συστήνεται φόρτιση για 24 ώρες με ΒΗ4 ιδιαίτερα αν υπάρχει καθυστέρηση στη παραλαβή των αποτελεσμάτων από το εργαστήριο των πτερινών και του DHPR test.

Ανεπάρκεια ΒΗ4 πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στη διαφορική διάγνωση κάθε παιδιού με νευρολογικό πρόβλημα αγνώστου αιτιολογίας όπως και σε πολύ μικρές αυξήσεις της συγκέντρωσης των επιπέδων της φαινυλαλανίνης.

Σε ασθενείς με Φαινυλοκετονουρία, κάθε τεσσάρων εβδομάδων καθυστέρηση έναρξης θεραπείας έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του δείκτη νοημοσύνης (IQ) κατά 4 μονάδες περίπου, γεγονός που υπογραμμίζει ότι η νευρολογική έκπτωση ξεκινά πολύ νωρίς μετά τη γέννηση. Γι’ αυτό λοιπόν ο οργανισμός για το Νεογνικό Έλεγχο που αφορά τα κέντρα αναφοράς της Φαινυλκετονουρίας υποστηρίζει σθεναρά την έναρξη της θεραπείας όχι αργότερα από τη 10^η ημέρα ζωής.

Υπάρχει καθολική συμφωνία όπου ασθενείς με αρχικά επίπεδα φαινυλαλανίνης μικρότερα από 360μmol/L δεν χρειάζονται θεραπεία αλλά θεραπεία απαιτείται σε αυτούς όπου τα επίπεδα είναι μεγαλύτερα από 600 μmol/L.

Η ανάγκη θεραπείας των επιπέδων μεταξύ 360-600 μmol/L δεν είναι απολύτως ξεκάθαρη. Υπάρχει μόνο μια μελέτη στη βιβλιογραφία όπου και εκεί δεν αποδεικνύεται με σαφήνεια η ασφάλεια των επιπέδων φαινυλαλανίνης μεγαλύτερων των 500 μmol/L. Για το παραπάνω λόγο συνιστούν θεραπεία σε κάθε παιδί με επίπεδα φαινυλαλανίνης (αρχικά και πρό θεραπείας) μεγαλύτερα από 360 μmol/L.Βέβαια τονίζεται η ανάγκη συλλογής περισσότερων δεδομένων για τις τελικές συστάσεις και εξαγωγή τελικών συμπερασμάτων.

Σχετικά με τη διάρκεια της θεραπείας, συστήνεται ν’ ακολουθείται μέχρι την ηλικία των 12 ετών σε ασθενείς με επίπεδα προθεραπευτικά μεταξύ 360-600 μmol/L δεδομένου ότι τα επίπεδα της φαινυλαλανίνης παραμένουν μικρότερα των 600 μmol/L μετά τη διακοπή της θεραπείας. Αυτή η διάρκεια προτείνεται καθώς η ανάγκη τήρησης καλού μεταβολικού ελέγχου είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της καλής νοητικής λειτουργίας τα πρώτα 12 χρόνια ζωής.

Έφηβοι μεγαλύτεροι των 12 ετών και ενήλικες

Σε ασθενείς με επίπεδα φαινυλαλανίνης χωρίς θεραπεία μεγαλύτερα των 600 μmol/L, είναι πολύ επισφαλές να διακοπεί η θεραπεία προ της ενηλικίωσης (πριν τα 18 έτη ζωής), σύμφωνα όμως με βιβλιογραφικά δεδομένα προτείνεται η συνέχιση της θεραπείας και κατά την ενήλικο ζωή. Υπάρχει συστηματική ανάλυση δεδομένων ενηλίκων με αυξημένα επίπεδα φαινυλαλανίνης(>600 μmol/L) που μετά διακοπή της θεραπείας παρατηρήθηκε μείωση της εκτελεστικής ικανότητας τους, διαταραχή της προσοχής, μείωση της λεκτικής μνήμης, διαταραχές της διάθεσης με συνοδό συναισθηματική και κοινωνική δυσκολία στην προσαρμογή, σε σχέση με υγιείς ενήλικες.

Ενήλικες ασθενείς με Φαινυλκετονουρία που δεν είναι υπό θεραπεία μπορεί να παρουσιάσουν νευρολογικές επιπλοκές και μείωση της όρασης, ευρήματα τα οποία μπορεί να βελτιωθούν ακόμα και να υποστραφούν με την επανέναρξη της θεραπείας. Σε ενήλικες που επανήλθαν σε θεραπεία, μελέτες που αφορούν τη ποιότητα ζωής και είναι σχετιζόμενες με την υγεία των ασθενών έχουν δείξει βελτίωση των δεικτών μετά από την επανέναρξη της αγωγής.

Βασιζόμενοι λοιπόν στα παραπάνω δεδομένα προτείνεται η εφόρου ζωής θεραπεία σε ασθενείς με επίπεδα φαινυλαλανίνης (άνευ θεραπείας) >600 μmol/L γνωρίζοντας ότι η διαιτητική αγωγή δύναται να δυσκολέψει τη ζωή του ασθενή.

Σε μη θεραπευόμενες γυναίκες με επίπεδα Φαινυλαλανίνης μεγαλύτερα των 360 μmol/L, θεραπεία απαιτείται προ της σύλληψης και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης καθώς ο στόχος είναι η μείωση των επιπέδων της φαινυλαλανίνης <360 μmol/L.

Βασική προϋπόθεση είναι η παρακολούθηση του ασθενή από διαιτολόγο ειδικό σε ενδογενείς διαταραχές του Μεταβολισμού που βρίσκεται στο Ι.Υ.Π..

Οι ασθενείς με Υπερφαινυλαλανιναιμία που παρουσιάζουν υψηλότερη δραστικότητα του ενζύμου Υδροξυλάση της Φαινυλαλανίνης (PAH) δύνανται ν’ ανταποκριθούν σε χορήγηση ΒΗ4 με συνέπεια την αύξηση της ανοχής σε φαινυλαλανίνη, ή να παρουσιάσουν μείωση των επιπέδων της Φαινυλαλανίνης στο αίμα, ή και τα δύο. Για το παραπάνω λόγο όλοι οι ασθενείς πρέπει να ελέγχονται για την ανταπόκριση τους σε BH4 είτε με γονοτυπική ανάλυση είτε με φόρτιση με ΒΗ4. Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες σε όλους τους ασθενείς με Φαινυλκετονουρία, ιδιαίτερα σε αυτούς που στο γονότυπο τους δεν έχουν δυο μηδενικές μεταλλάξεις πρέπει να γίνεται δοκιμασία φόρτισης με ημερήσια δόση BH4 (20mg/kg/ημέρα) για δυο συνεχόμενες ημέρες. Στη νεογνική περίοδο η φόρτιση γίνεται μόνο για 24 ώρες καθώς πρέπει να αποφευχθούν καθυστερήσεις σε σχέση με την έναρξη της δίαιτας. Η θεραπεία με BH4 πρέπει να συνταγογραφείται μόνο στις περιπτώσεις που αποδεδειγμένα υφίσταται μακροχρόνια ανταπόκριση σε χορήγηση ΒΗ4, η οποία καθορίζεται ως αύξηση 100% της φυσικής πρωτεΐνης ή μείωση των επιπέδων της φαινυλαλανίνης κατά 75% μετά από συνεχή χορήγηση (6μηνη) θεραπείας με BH4. Η δοσολογία κυμαίνεται μεταξύ 10-20mg/kg και η αύξηση της φυσικής πρωτεΐνης λαμβάνει χώρα κατόπιν κατάλληλης διαιτολογικής συμβουλής. Η θεραπεία οφείλει να διακοπεί αν τα ανώτερα επίπεδα της φαινυλαλανίνης παραμένουν αυξημένα σε σχέση με τ’ ανώτερα επιτρεπόμενα και μη ανταποκρινόμενα σε αύξηση της δόσης του ΒΗ4. Αν η κατάσταση θρέψης του ασθενή χειροτερέψει με την εμφάνιση παχυσαρκίας ή ανεπαρκή θρέψη πρέπει να συζητηθεί διακοπή της θεραπείας με ΒΗ4. Η θεραπεία ΒΗ4 μπορεί να δοθεί και κατά τη διάρκεια της θεραπείας ιδιαίτερα αν οι γυναίκες έχει αποδειχθεί ότι έχουν ανταποκριθεί σε δοκιμασία φόρτισης και η διαιτητική αγωγή από μόνη της δεν είναι αποτελεσματική.

Παρακολούθηση της θεραπείας

Η θεραπεία των ασθενών πρέπει να καθορίζεται και οι ασθενείς να παρακολουθούνται σε ειδικά κέντρα όπου υπάρχουν επιστήμονες (ειδικοί ιατροί, διαιτολόγοι, βιοχημικοί) με πείρα στην παρακολούθηση ασθενών με Ενδογενείς Διαταραχές του Μεταβολισμού. Ένα από αυτά είναι και το Ινστιτούτο Υγείας του Παιδιού που διαθέτει τις παραπάνω ειδικότητες και τα κατάλληλα εργαστήρια.

Η παρακολούθηση περιλαμβάνει παρακολούθηση των επιπέδων φαινυλαλανίνης σε κάρτα Guthrie, παρακολούθηση των ασθενών σε τακτική εξωτερική βάση, ενώ πρέπει να υπάρχει διασύνδεση με ειδικό παιδοψυχίατρο-αναπτυξιολόγο και κοινωνικό λειτουργό.

Σε κάθε εξωτερική επίσκεψη των ασθενών πρέπει να λαμβάνεται λεπτομερές ιατρικό και διαιτολογικό ιστορικό, να ελέγχονται τα σωματομετρικά στοιχεία των ασθενών (Βάρος σώματος και ύψος, περίμετρος κεφαλής), να γίνεται καλή φυσική εξέταση του ασθενή, να ελέγχονται τα επίπεδα της Φαινυλαλανίνης και να συζητούνται καταστάσεις σχετικές με τοξικότητα φαινυλαλανίνης (π.χ Νευρολογικές και ψυχιατρικές διαταραχές, όπως διαταραχή της συμπεριφοράς, της διάθεσης, της προσοχής). Πρέπει να γίνεται ειδικός εργαστηριακός έλεγχος (βιοχημικές εξετάσεις, εξετάσεις για ανεπάρκειες βιταμινών και σιδήρου), μέτρηση της οστικής πυκνότητας του ασθενή μετά την ηλικία των 6 ετών.

Στο Ι.Υ.Π. υπάρχει εργαστήριο Μέτρησης της Οστικής πυκνότητας με ειδικό Ακτινολόγο και παιδίατρο με εξειδίκευση στο Μεταβολισμό των οστών.

Τακτική νευροαναπτυξιακή εξέταση πρέπει να γίνεται στις ηλικίες προ έναρξης της προσχολικής ή της σχολικής εκπαίδευσης και κατόπιν στις ηλικίες 12 και 18 ετών σε όλους τους ασθενείς, διότι σε αυτές τις ηλικίες σημειώνονται διαφοροποιήσεις που έχουν σχέση με την αλλαγή του επιπέδου σχολικής εκπαίδευσης, μετάβαση στην εφηβεία και στην ενήλικο ζωή, αλλαγή στον τρόπο διαβίωσης, έναρξη εργασιακής απασχόλησης). Η τακτική παρακολούθηση από τους ειδικούς εφόρου ζωής είναι σημαντική για ενίσχυση του υγιεινού τρόπου διαβίωσης και της υγιεινής διατροφής με ενίσχυση της θετικής ανταπόκρισης της ψυχολογίας των ασθενών και των γονέων τους σε δίαιτα χαμηλή σε Φαινυλαλανίνη.

Γαλακτοζαιμία

Έλεγχος μετά από θετικό νεογνικό δείγμα

Τα νεογνά τα οποία κατά τη μέτρηση της Γαλακτοζαιμίας εμφανίζουν τιμές εντός των αποδεκτών ορίων θεωρούνται φυσιολογικά και δεν απαιτείται καμία περαιτέρω διαδικασία ελέγχου. Αντιθέτως, στα νεογνά με τιμές που ξεπερνούν τα αποδεκτά όρια ζητείται επαναληπτικό δείγμα. Σε περίπτωση που η τιμή του επαναληπτικού δείγματος βρίσκεται εντός των τιμών αναφοράς το νεογνό θεωρείται φυσιολογικό και ο έλεγχος σταματάει εκεί, ενώ, αν η τιμή εξακολουθεί να είναι αυξημένη, απαιτείται περαιτέρω έλεγχος.

Είναι σημαντικό να έχουν συμπληρωθεί 48 ώρες πλήρους διατροφής του νεογνού ώστε να βελτιώσουμε την πιθανότητα ανίχνευσης αυξημένων επιπέδων ολικής Γαλακτόζης σε αποξηραμένες σταγόνες αίματος. Στο ΙΥΠ ως φυσιολογικές θεωρούνται οι τιμές κάτω των 12mg/dL στην κάρτα Guthrie. Μετά τη λήψη της ξηρής σταγόνας αίματος και αν τα επίπεδα ολικής Γαλακτόζης στη κάρτα Guthrie είναι μεγαλύτερα από 12mg/dL, ζητείται επανάληψη της κάρτας. Αυξημένα επίπεδα ολικής Γαλακτόζης δεν εγγυώνται την ύπαρξη κλασσικής Γαλακτοζαιμίας. Η διάκριση ανάμεσα στην κλασσική Γαλακτοζαιμία και τις λοιπές καταστάσεις υπεργαλακτοζαιμίας απαιτεί να υπάρξει πλήρης ανάλυση του ποσοτικού αμινογράμματος του ασθενή ώστε να προσδιορισθούν τα επίπεδα κρίσιμων αμινοξέων (πχ Φαινυλαλανίνη, Τυροσίνη, Μεθειονίνη, Κιτρουλίνη) στο αίμα του ασθενή.

Πιο συγκεκριμένα, στις περιπτώσεις που τα επίπεδα της ολικής Γαλακτόζης στην κάρτα Guthrie είναι μεταξύ 12-20mg/dL, το Ι.Υ.Π. στέλνει γραπτή επιστολή στους γονείς του παιδιού για την ανάγκη αποστολής νέου δείγματος σε κάρτα Guthrie. Όταν η νέα κάρτα φτάσει στο ΙΥΠ γίνεται εκ νέου μέτρηση της της ολικής Γαλακτόζης. Εφόσον η τιμή είναι εντός των φυσιολογικών ορίων το νεογνό θεωρείται φυσιολογικό. Αν ανιχνευτούν εκ νέου αυξημένες τιμές της Φαινυλαλανίνης αλλά εντός του εύρους 12-20mg/dL, το νεογνό τίθεται σε μια διαδικασία απαίτησης επαναληπτικής κάρτας Guthrie εως ότου τα επίπεδα ολικής Γαλακτόζης ομαλοποιηθούν.

Διαδικασία επιβεβαίωσης μετά από θετικό νεογνικό δείγμα

Αποτελέσματα του Νεογνικού Ελέγχου με συγκέντρωση ολικής Γαλακτόζης μεγαλύτερες από 15mg/dl είναι καθαρά παθολογικές. Το ονομαζόμενο Beutler test ή άλλα βασιζόμενα σε αυτό χρησιμοποιούνται στο Νεογνικό Έλεγχο για τη μέτρηση της δραστικότητας της ουριδυλο-τρανσφεράσης της 1-φωσφορικής Γαλακτόζης στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Η παραπάνω μέθοδος έχει το πλεονέκτημα ότι η μέθοδος αυτή είναι ανεξάρτητη της δίαιτας που ακολουθείται στο νεογνό. Μείωση της δραστικότητας του ενζύμου μεγαλύτερη του 30% του φυσιολογικού θεωρείται παθολογική και απαιτείται επανέλεγχος. Αν η δραστικότητα της ουριδυλ-τρανσφεράσης της 1-φωσφορικής Γαλακτόζης είναι μειωμένη συστήνεται η πραγματοποίηση γενετικού ελέγχου και πιθανά διαχωρισμός με ηλεκτροφόρηση των ενζυμικών πρωτεινών.

Είναι σημαντικό να λεχθεί ότι οι συγκεντρώσεις της Γαλακτόζης εξαρτώνται από τη κατανάλωση Γαλακτόζης, οπότε αν το αίμα ληφθεί προς της έναρξης διατροφής το αποτέλεσμα του Νεογνικού Ελέγχου μπορεί να είναι φυσιολογικό παρά την ανεπάρκεια του ενζύμου του μεταβολικού μονοπατιού της Γαλακτόζης..

Ο προσδιορισμός της γαλακτιτόλης στα ερυθρά μπορεί να χρησιμοποιηθεί για το Νεογνικό Έλεγχο, αλλά είναι αρκετά πολύπλοκο τεστ για το εργαστήριο. Για τη μέθοδο αυτή τα φυσιολογικά όρια είναι: 0.8±0.2μmol/l. Σε παιδιά με καταρράκτη αγνώστου αιτιολογίας θα ήταν σωστό να ελεγθούν τα ούρα για αναγωγικές ουσίες (π.χ : Fehling’s ή Benedict’s test ή Clinitest tablets). Αν είναι θετικό τότε μπορεί να γίνει χρήση περαιτέρω τεστ για προσδιορισμό του είδους της παθολογικής ουσίας στα ούρα.

Ο Γενετικός Έλεγχος είναι βασικό συστατικό της διαφορικής διάγνωσης της Γαλακτοζαιμίας αλλά και των Non-GAL υπεργαλακτοζαιμιών και συνίσταται στα παρακάτω :

Έλεγχος αλληλούχισης του γονιδίου της ουριδυλ-τρανσφεράσης της 1-φωσφορικής Γαλακτόζης (GALT),
Στοχευμένη ανάλυση για κοινές παθογενείς παραλλαγές (variants)

Θεραπεία και Παρακολούθηση Ασθενών

Η βασική αρχή της θεραπείας σε όλες τις μορφές της γαλακτοζαιμίας είναι η διατροφή φτωχή σε Γαλακτόζη.

Στα νεογνά και στα μικρά παιδιά, η δίαιτα χωρίς λακτόζη σημαίνει διακοπή του θηλασμού και αντικατάσταση με προϊόντα χωρίς λακτόζη π.χ διατροφή βασιζόμενη σε γάλα σόγιας, ειδικό γάλα με υδρόλυση της καζεΐνης (Nutramigen) ή πλήρως υδρολυμένο (στοιχειακό)(π.χ Neocate). Τα στοιχειακά γάλατα έχουν το πλεονέκτημα σε σχέση με αυτά της σόγιας ότι δεν περιέχουν καθόλου Γαλακτόζη. Μετά την έναρξη της δίαιτας τόσο η Γαλακτόζη όσο και η Gal-1-P παρουσιάζουν ταχύτατη πτώση. Επίσης σε σχέση με τα προϊόντα σόγιας υπάρχει ο κίνδυνος εμφάνισης αλλεργίας και εμφάνιση γαστρεντερικών διαταραχών.

Όπως έχει ειπωθεί και πιο πάνω, λαμβάνεται υπόψη για το καθορισμό της δίαιτας και η ενδογενής παραγωγή Γαλακτόζης που είναι μεγαλύτερη σε νεογνά και βρέφη. Οι ενήλικες με γαλακτοζαιμία μπορεί να παράγουν μέχρι και 2000mg Γαλακτόζης την ημέρα (11mmol/ημέρα) από τη γλυκόζη. Η δίαιτα πρέπει να καθορίζεται και να παρακολουθείται από ειδικό διαιτολόγο για τις ενδογενείς διαταραχές του Μεταβολισμού, που βρίσκεται στο Ινστιτούτο Υγείας του Παιδιού.

Η όσο το δυνατό νωρίτερη έναρξη της ειδικής διατροφής είναι απαραίτητη ώστε να μην εμφανισθεί αργότερα διαταραχή στην εξέλιξη της ομιλίας, ενώ καθίσταται απαραίτητη και η λογοθεραπεία. Για τη θεραπεία και τη παρακολούθηση των ασθενών με κλασσική γαλακτοζαιμία υπάρχουν κατευθυντήριες οδηγίες που έχουν δημοσιευθεί το 2017 από ομάδα επιστημόνων που παρακολουθούν ασθενείς με γαλακτοζαιμία (Gal Net). Σύμφωνα με αυτές εκτός από τις αρχές της δίαιτας φτωχής σε Γαλακτόζη που ενδείκνυνται σε ασθενείς με δραστικότητα GALT<10%, συστήνεται η χορήγηση συμπληρωμάτων με Ca και VitD και ετήσια παρακολούθηση των επιπέδων τους.

Συστήνεται επίσης μέτρηση της οστικής πυκνότητας και αξιολόγησης της από ειδικό από την ηλικία των 6 ετών και άνω και επανάληψη της, ανάλογα των ευρημάτων της αρχικής εξέτασης.

Παρακολούθηση βιοχημικών παραμέτρων

Μέτρηση της 1-φωσφορικής Γαλακτόζης των ερυθρών αιμοσφαιρίων προ της έναρξης της δίαιτας κατά τη διάγνωση, 3 και 9 μήνες μετά την έναρξη της δίαιτας
Κατόπιν συστήνεται ετήσια μέτρηση της, μέχρι τη σταθεροποίηση της με τη βοήθεια της καταλληλότερης αγωγής και επανεκτίμηση της σε κάθε αύξηση της χορήγησης Γαλακτόζης για αποφυγή τοξικότητας

Παρακολούθηση ψυχοκινητικής εξέλιξης των ασθενών

2-3 ετών: αξιολόγηση της ομιλίας, της κινητικής ανάπτυξης για πιθανή αναγνώριση καθυστέρησης και έναρξη έγκαιρης παρέμβασης χρησιμοποιώντας αντικειμενικά τεστ όπως το Bayley για τα βρέφη ή άλλη παρόμοια μέθοδο.
4-5 ετών: αξιολόγηση της σχολικής ετοιμότητας για πιθανή έναρξη λογοθεραπείας χρησιμοποιώντας τα κατάλληλα ψυχολογικά τεστ ανάλογα της ηλικίας (π.χ Wechsler Preschool and primary school of intelligence (WPPSI),
8-10 ετών: αξιολόγηση της νοητικής εξέλιξης, τη πιθανή ύπαρξη αδυναμιών και πιθανή έναρξη υποστήριξης με ειδική θεραπεία
12-14 ετών: όπως και στην ηλικία 8-10 ετών
15 ετών και άνω: Ανάλογη των αναγκών και των ειδικών προβλημάτων κάθε ασθενή

Συγκεκριμένα για την αξιολόγηση της ομιλίας και της καθυστέρησης συστήνεται εκτίμηση στην ηλικία των 7-12 μηνών, 2 ετών, 3 ετών και 5 ετών και λεπτομερέστερη εξέταση από ειδικό σε περίπτωση καθυστέρησης της. Σε αυτή περιλαμβάνεται αξιολόγηση της ακοής, της αδρής επικοινωνίας προ της ηλικίας των 2 ετών, την ικανότητα της έκφρασης , της άρθρωσης, των φωνητικών ικανοτήτων, όπως και την αξιολόγηση της νοητικής εξέλιξης ανάλογα της ηλικίας του ασθενή και της κατάλληλης υποστήριξης τους.

Νευρολογική εκτίμηση

Κλινική εξέταση απαιτείται από την ηλικία 2-3 ετών για πιθανή ύπαρξη αταξίας, τρόμου, δυσμετρίας και δυστονίας. Η παρακολούθηση συστήνεται να γίνεται ανα 6 μήνες στη παιδική ηλικία και ετήσια στην ενήλικο ζωή.

Σε περίπτωση εμφάνισης σπασμών συστήνεται διενέργεια εγκεφαλογραφήματος. Δεν συστήνεται μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου και σπονδυλικής στήλης για την παρακολούθηση των ασθενών αλλά μόνο επί ενδείξεων.

Ενδοκρινολογική παρακολούθηση και παρακολούθηση γονιμότητας

Τα κορίτσια με γαλακτοζαιμία συστήνεται να ελέγχονται για υπεργοναδοτροφικό υπογοναδισμό στην ηλικία των 12 ετών σε περίπτωση καθυστέρησης εμφάνισης των δευτερευόντων χαρακτηριστικών του φύλου και στην ηλικία των 14 ετών σε μη εμφάνιση εμμήνου ρήσεως. Στις εξετάσεις πρέπει να περιλαμβάνεται μέτρηση της FSH και της 17β–οιστραδιόλης. Για τη καλύτερη παρακολούθηση της ασθενούς συστήνεται η παρακολούθηση από ενδοκρινολόγο.

Σε γυναίκες με γαλακτοζαιμία συστήνεται η παρακολούθηση της συχνότητας της εμμήνου ρήσεως και η πιθανή ύπαρξη αμμηνόροιας ή ωοθηκικής ανεπάρκειας και αντιμετώπισης τους από ειδικό ενδοκρινολόγο ενηλίκων με πραγματοποίηση των απαραίτητων ενδοκρινολογικών εξετάσεων.

Οφθαλμολογικός έλεγχος

Παραπομπή σε οφθαλμίατρο τη στιγμή της διάγνωσης για τη πιθανή ύπαρξη καταρράκτη όπως και τη συνέχιση της παρακολούθησης τους μέχρι της πλήρους αποκατάστασης της όρασης τους ή σε περίπτωση μη ακολουθίας των σωστών διαιτητικών οδηγιών.

Απαιτείται λοιπόν για τη καλύτερη παρακολούθηση της έκβασης των ασθενών μια όσο το δυνατό καλύτερη συνεργασία επιστημόνων με διαφορετική ειδικότητα όπως του ειδικού ιατρού των Μεταβολικών Νοσημάτων, του ειδικού διαιτολόγου, του Βιοχημικού, του Νευροαναπτυξιολόγου, Ψυχιάτρου, Νευρολόγου, Ενδοκρινολόγου, Οφθαλμιάτρου για την ομαλή εξέλιξη της υγείας τους.

Έλλειψη του Ενζύμου Αφυδρογονάση της 6-φωσφορικής γλυκόζης

Διάγνωση

Η χρησιμοποιούμενη δοκιμή για την ανεπάρκεια του ενζύμου G6PD βασίζεται στην πειραματική μέθοδο του Beutler. Αυτή η τεχνική βασίζεται στην οπτική εκτίμηση του φθορισμού που προέρχεται από το ανηγμένο νικοτινάμιδο–αδένινο-φωσφοδινουκλεοτίδιο (NADPH) όταν διεγερθεί από πηγή υπεριώδους φωτός (UV) ύστερα από τη μεταφορά του δείγματος αντίδρασης από τους πλαστικούς δίσκους αντίδρασης σε ειδικό απορροφητικό χαρτί Whatman προκειμένου να γίνει η παρατήρηση. Δείγματα που δεν παρουσιάζουν φθορισμό κατατάσσονται ως G6PD-ανεπαρκή (ΝΑΙ) και δείγματα που παρουσιάζουν φθορισμό ως φυσιολογικά (ΟΧΙ).

Εξ ορισμού, οποιαδήποτε μέθοδος παράγει αποτελέσματα του τύπου ΝΑΙ ή ΟΧΙ (κλιμακωτή μεταβλητή) θεωρείται ποιοτική, ενώ οποιαδήποτε μέθοδος μέτρησης χρησιμοποιεί συνεχόμενη κλίμακα μέτρησης (συνεχόμενη μεταβλητή) θεωρείται ως ποσοτική. Στη συγκεκριμένη περίπτωση της δοκιμής Beutler fluorescent spot test (FST)για το G6PD όπως εφαρμόζεται στο Νεογνικό Έλεγχο είναι αναμφίβολα ικανή να διακρίνει δείγματα με ολική ανεπάρκεια του ενζύμου G6PD από φυσιολογικά δείγματα. Δείγματα με ενζυμική ενεργότητα του ενζύμου <20% της μέσης πληθυσμιακής τιμής θεωρούνται ως ολική ανεπάρκεια, δείγματα με ενζυμική ενεργότητα μεταξύ 20-60% της μέσης πληθυσμιακής τιμής θεωρούνται ως μερική ανεπάρκεια και δείγματα που έχουν ενζυμική ενεργότητα >60% της μέσης πληθυσμιακής τιμής θεωρούνται φυσιολογικά. Θα πρέπει να τονιστεί ότι δείγματα με δραστικότητα <20% της μέσης πληθυσμιακής τιμής (WHO Class I/II), τα οποία ανιχνεύονται πλήρως από τη μέθοδο FST, είναι και τα πιο επιρρεπή να εμφανίζουν κλινική συμπτωματολογία.

Η βιβλιογραφία έχει δείξει ότι η συγκεκριμένη δοκιμή G6PD (FST) είναι ικανή να διακρίνει δείγματα με πλήρη έλλειψη του ενζύμου G6PD από φυσιολογικά, αλλά παρουσιάζει αδυναμία στην διακριτή ανίχνευση ορισμένων δειγμάτων από νεογνά θηλυκού γένους με μερική ανεπάρκεια. Συνήθως, περιπτώσεις μερικής ανεπάρκειας που πλησιάζουν το ανώτερο όριο του 60% κατατάσσονται εσφαλμένα ως φυσιολογικές (False negatives). Παρόλ’αυτά θα πρέπει να τονιστεί ότι η ανίχνευση αυτών των περιπτώσεων (ετεροζυγωτών θηλυκού γένους) δεν είναι εφικτή ούτε από τις συνήθεις εμπορικές ημί-ποσοτικές μεθόδους, αλλά προκειμένου να επιτευχθεί αυτό απαιτείται ακριβής μέτρηση της ποσότητας της αιμοσφαιρίνης ανά δείγμα. Η μόνη αξιόπιστη μέθοδος ικανή για ακριβή προσδιορισμό της ανεπάρκειας του ενζύμου αυτού του πληθυσμού είναι η μέθοδος της μεθαιμοσφαιρίνης η οποία όμως είναι αδύνατο να εφαρμοστεί για μαζικό νεογνικό έλεγχο λόγω σημαντικών περιορισμών χρόνου και τεχνικών δυσκολιών.

Η Διεθνής Επιτροπή Εναρμόνισης στη Αιματολογία (International Committee for Standardization in Hematology) προτείνει τη μέθοδο Beutler ως την πιο κατάλληλη για τον Προληπτικό Έλεγχο Νεογνών. Ένα αξιόπιστο τεστ ανίχνευσης ανεπάρκειας G6PD θα πρέπει να μην επιτρέπει την εμφάνιση εσφαλμένα-αρνητικών (False negative) έστω και εις βάρος εμφάνισης εσφαλμένα-θετικών δειγμάτων (False-positives). Το ποσοστό ψευδώς-αρνητικών δειγμάτων για τη μέθοδο FST σύμφωνα με στοιχεία του ΙΠΥ είναι εξαιρετικά χαμηλή (0.017%). Συμπερασματικά, θα πρέπει να τονιστεί ότι η εξαντλητική ανίχνευση του συνολικού πληθυσμού των ομοζυγωτών και ετεροζυγωτών (αρρένων και θηλέων) δεν αποτελεί ουσιαστικά το βασικό σκοπό του μαζικού νεογνικού ελέγχου για τη δραστικότητα του ενζύμου G6PD. Βασικός σκοπός θα πρέπει να αποτελεί η ανίχνευση της πλειονότητας των περιπτώσεων που θα μπορούσαν δυνητικά να παρουσιάσουν κλινική συμπτωματολογία. Η ανικανότητα διάκρισης των περιπτώσεων ετεροζυγωτών (γενετικά) θηλέων, οι οποίες λόγω της σχετικά υψηλής δραστικότητας του ενζύμου (στην περιοχή του 40-60% της μέσης πληθυσμιακής τιμής) είναι αρκετά πιθανό να μην παρουσιάσουν κλινικές επιπλοκές επειδή διαθέτουν αρκετή ποσότητα ενζύμου ώστε να αντιμετωπίσουν επεισόδια οξειδωτικού στρες θα μπορούσε να είναι αποδεκτή ελλείψει στοιχείων που να συσχετίζουν την κλινική εικόνα αυτών των περιπτώσεων με τη δραστικότητα του ενζύμου. Επιπλέον, υπάρχουν πληθώρα εμπορικά διαθέσιμων ημί-ποσοτικών μεθόδων οι οποίες χρησιμοποιούνται παγκοσμίως σε προγράμματα Νεογνικού Ελέγχου, παρόλ’αυτά δεν υπάρχει κανένα στοιχείο που να αποδεικνύει ότι η προσθήκη οποιασδήποτε ημιποσοτικής μεθόδου σε αντικατάσταση της παρούσας μεθόδου FST θα βελτιώσει σημαντικά το ποσοστό των ανιχνευθέντων περιπτώσεων που θα μπορούσαν δυνητικά να παρουσιάσουν κλινική συμπτωματολογία (η ανίχνευση αυτών των περιπτώσεων (ετεροζυγωτών θηλυκού γένους) δεν είναι εφικτή ούτε από τις συνήθεις ημιποσοτικές μεθόδους, αντιθέτως θα επιβαρύνει σημαντικότατα τον προϋπολογισμό του Προληπτικού Ελέγχου Νεογνών. Επιπλέον, θα πρέπει να τονιστεί ότι δεν υπάρχει σύγχρονη βιβλιογραφία για τις συχνότερες παραλλαγές του ενζύμου στην Ελλάδα έτσι ώστε να συσχετιστούν με την πιθανή κλινική συμπτωματολογία των συγκεκριμένων παραλλαγών.

Διαχείριση Ασθενών

Η σημαντικότερη στρατηγική διαχείρισης των ασθενών με έλλειψη του ενζύμου G6PD είναι η αποφυγή παραγόντων που μπορούν να προκαλέσουν οξειδωτικό στρες στα ερυθροκύτταρα και να οδηγήσουν τελικά σε αιμολυτικό επεισόδιο. Αυτό προϋποθέτει όμως ο ασθενής, ο οποίος είναι ασυμπτωματικός όπως προαναφέρθηκε, να είναι ενήμερος της κατάστασης του γεγονός που μπορεί να συμβεί είτε με το νεογνικό προληπτικό έλεγχο είτε με εξετάσεις ύστερα από αιμολυτικό επεισόδιο. Ο νεογνικός ίκτερος που οφείλεται σε έλλειψη του ενζύμου αντιμετωπίζεται όπως ο νεογνικός ίκτερος από άλλες αιτίες.

Τα αιμολυτικά επεισόδια συνήθως είναι μικρής έκτασης και δεν απαιτείται ειδική αντιμετώπιση. Σε σπάνιες περιπτώσεις όμως ιδιαίτερα σε μικρά παιδιά αν η αιμόλυση είναι εκτεταμένη και οδηγεί σε αναιμία απαιτείται μετάγγιση ερυθροκυττάρων αίματος.

Αντιοξειδωτικοί παράγοντες όπως βιταμίνη Ε ή σελήνιο φαίνεται να έχουν κάποιες θετικές επιδράσεις στους ασθενείς με χρόνια αναιμία χωρίς όμως να υπάρχουν κλινικά εύρηματα ή άλλα επιστημονικά δεδομένά, που να το πιστοποιούν.

Οι τεχνικές καταπολέμησης που είναι υπό εξέλιξη στις μέρες μας, αφορούν σε γενετική τροποποίηση των σπόρων της φάβας και των κουκιών, ώστε να αδρανοποιηθούν εντελώς οι υποθετικοί προδιαθετικοί παράγοντες, που μπορεί να οδηγήσουν σε αιμολυτική αντίδραση. Κάτι που αποκτά ιδιαίτερη σημασία, αν λάβουμε υπόψη, πως στη Μέση Ανατολή και την Μεσόγειο, δηλαδή εκεί που η έλλειψη του εν λόγω ενζύμου απαντάται αρκετά συχνά, η φάβα, τα κουκιά και οι λοιπές δραστικές μορφές αποτελούν σημαντικό μέρος του ημερήσιου σιτηρεσίου του πληθυσμού.