Φαινυλκετονουρία

Η φαινυλαλανίνη ανήκει στα απαραίτητα αμινοξέα, που όμως δεν μπορεί να συνθέσει ο οργανισμός. Οι φυσιολογικές μεταβολικές οδοί της φαινυλαλανίνης περιλαμβάνουν την ενσωμάτωση της σε πρωτεΐνες ή την υδροξυλίωσή της από την υδροξυλάση της φαινυλαλανίνης (PAH) σε τυροσίνη. Υπο φυσιολογικές συνθήκες 75-90% της καθημερινής φαινυλαλανίνης μετατρέπεται σε τυροσίνη και ένα 10-25% χρησιμοποιείται για πρωτεϊνοσύνθεση. Η υδροξυλάση της φαινυλαλανίνης είναι ένα τετραμερές μόριο, που κυρίως εκφράζεται στο ήπαρ,  που καταλύει την  υδροξυλίωση της  φαινυλαλανίνης σε τυροσίνη χρησιμοποιώντας το συνενζύμο τετραϋδροβιοπτερίνη (ΒΗ4)-οξυγόνου και σιδήρου.  Αρχικά  η BH4 οξειδώνεται σε 4α υδρόξυ- ενδιάμεσο προϊόν, που  στη συνέχεια ανακυκλώνεται σε BH4 από τα ένζυμα καρβινυλόμυλο-4 α-αφυδρατάση και ρεδουκτάση της διυδροπτεριδίνης (DHPR). Η BH4 συντίθεται από τη τριφωσφορική γουανοσίνη (GTP) με τη βοήθεια τριών επιπλέον ενζύμων, της GTP κυκλουδρολάσης, τη συνθετάσης της 6-φωσφορικης τετραϋδροβιοπτερίνης και τη ρεδουκτάση της σεπιαπτερίνης. Η υδροξυλάση της φαινυλαλανίνης εντοπίζεται κυρίως στο ήπαρ και παρατηρείται μείωση της δραστικότητάς της κατά 15-85%. Η υπολειπόμενη δραστικότητα του ενζύμου φαίνεται ότι συνδέεται άμεσα με το είδος της μεταλλαγής και καθορίζει την ημερήσια ανοχή του οργανισμού σε φαινυλαλανίνη καθώς και τα επίπεδα φαινυλαλανίνης αίματος σε ελεύθερη δίαιτα. Απώλεια της καταλυτικής δράσης του ενζύμου υδροξυλάση της φαινυλαλανίνης λόγω μεταλλάξεων στο αντίστοιχο γονίδιο έχει καταστροφικά αποτελέσματα για τον οργανισμό.

Η συγκέντρωση της φαινυλαλανίνης στο αίμα αυξάνεται, στην περίπτωση αυτή με τρανσαμίνωση μετατρέπεται σε φαίνυλο-πυροσταφυλικό και φαίνυλο-κετόνες οι οποίες όμως δεν απομονώνονται αποτελεσματικά από τα νεφρά με αποτέλεσμα να καταλήγουν στα ούρα δίνοντας τους τη χαρακτηριστική οσμή. Επιπλέον οι ουσίες αυτές εισέρχονται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και καταλήγουν στον εγκέφαλο, σε συνδυασμό με την άμεση επίδραση στη σύνθεση πρωτεϊνών και νευροδιαβιβαστών προκαλούν πνευματική καθυστέρηση.

Γενετική – Επιδημιολογία

Η Φαινυλκετονουρία είναι μια νόσος με αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα (PAH κωδικοποιείται στη θέση 12q23.2) με επιπολασμό περίπου 1:10,000 γεννήσεις. Η γεωγραφική κατανομή της νόσου ποικίλλει μεταξύ των Ευρωπαϊκών χωρών, καταγράφεται συχνότερη σε χώρες όπως η Τουρκία και η Ιρλανδία και χαμηλότερη σε άλλες, όπως η Φιλανδία. Ο μέσος όρος εμφάνισης της νόσου όμως στην Ευρώπη είναι 1:10.000 νεογνά. Η Φαινυλκετονουρία προκαλείται από μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί το ένζυμο της υδροξυλάσης της φαινυλαλανίνης (PAH).  Το γονίδιο αποτελείται από 13 εξώνια και 12 εσώνια, καλύπτοντας 100Kb του γενετικού κώδικα. Μεταλλάξεις σε οποιοδήποτε περιοχή των εξωνίων, των υποκινητών,  ή ακόμη και ανεξερεύνητων περιοχών του γονιδίου μπορεί αιτιολογήσουν την ύπαρξη της νόσου. Περισσότερες από 950 μεταλλάξεις του γονιδίου της υδροξυλάσης της φαινυλαλανίνης είναι γνωστές και προκαλούν ανεπάρκεια του ενζύμου (BIOPKU database). Οι περισσότερες από τις μεταλλάξεις αυτές είναι σημειακές, παρερμηνεύσιμες και συνεπάγονται τη διαταραχή της δομής και της λειτουργικότητας του ενζύμου. Η γονοτύπηση δεν είναι απαραίτητη για την διάγνωση της PKU αλλά μπορεί να προσφέρει σημαντικές πληροφορίες για το βαθμό δυσλειτουργίας της πρωτεΐνης,  την υπολειπόμενη δραστικότητα του ενζύμου και συνεπακόλουθα να βοηθήσει στον καθορισμό του μεταβολικού φαινοτύπου. Η κατηγοριοποίηση των  PAH γονοτύπων επιτρέπει την πρόβλεψη βιοχημικών και μεταβολικών φαινοτύπων και είναι ωφέλιμη στη διαχείριση των ασθενών με PKU.

Περίπου 1-2% των περιπτώσεων υπερφαινυλαλανιναιμίας προκαλούνται από διαταραχές του μεταβολισμού των πτερινών εμποδίζοντας ή παρεμβαίνοντας στην ανακύκλωση της τετραυδροπτερίνης ΒΗ4 (συμπαράγοντας για PAH). Ανεπάρκεια των ενζύμων GTPCH, συνθάση της 6-πυροσταφύλο-τετραυδροπτερίνης, αφυδρατάση της πτερίνο-4α-καρβινολαμίνης ή της ρεδουκτάσης της διυδροπτερίνης δύναται να οδηγήσουν σε δευτερογενή ανεπάρκεια της PAH και υπερφαινυλαλανιναιμία. Αυτές οι διαταραχές κληρονομούνται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. 

Κλινικά χαρακτηριστικά

H κλινική εικόνα της μη θεραπευθείσας PKU χαρακτηρίζεται από μη αναστρέψιμη νοητική υστέρηση, μικροκεφαλία, σπασμούς, διαταραχές συμπεριφοράς ομοιάζουσα με του αυτισμού, σπασμούς, ψυχιατρικά συμπτώματα, διαταραχές κινητικότητας, και εκζεματοειδές εξάνθημα. Όταν όμως διαγνωσθεί με το Νεογνικό Έλεγχο και γίνει γρήγορη έναρξη της θεραπείας, η πλειονότητα των ασθενών παρουσιάζουν φυσιολογική νευροαναπτυξιακή εξέλιξη παρά τη ύπαρξη ελαφρών συμπτωμάτων που αφορούν διαταραχές συμπεριφοράς και κοινωνικής προσαρμογής που εκδηλώνεται στις περιπτώσεις που υπάρχουν παρεκκλίσεις από τη δίαιτα που ακολουθείται και όχι καλή ρύθμιση των επιπέδων φαινυλαλανίνης. Για τη διάγνωση και θεραπεία των αυξημένων επιπέδων της φαινυλαλανίνης έχουν συνταχθεί πρόσφατα κατευθυντήριες οδηγίες μετά από επανειλημμένες συναντήσεις επιστημόνων που ασχολούνται ειδικά με το παραπάνω νόσημα.

Μητρική PKU και υπερφαινυλαλανιναιμία

Γυναίκες με υπερφαινυλαλανιναιμία  έχουν αυξημένες πιθανότητας αποβολής ενώ τα νεογνά τους (που συνήθως δεν πάσχουν από PKU) εμφανίζουν ενδομητρική αναπτυξιακή υστέρηση που παραμένει και μετά τη γέννηση. Περισσότερα από 90% των νεογνών σε αυτές τις περιπτώσεις εμφανίζουν μικροκεφαλία, αναπτυξιακή και πνευματική υστέρηση και/ή συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες. Παρουσιάζουν μια παροδική αύξηση της φαινυλαλανίνης (240-1,200 μmol/L) που ομαλοποιείται εντός 24h. Σε αντίθεση, η χορήγηση δίαιτας με χαμηλή περιεκτικότητα σε φαινυλαλανίνη στη μητέρα πριν τη σύλληψη και κατά την εγκυμοσύνη δύναται να αποτρέψει οποιεσδήποτε βλαβερές συνέπειες στο έμβρυο.

Non-PKU Υπερφαινυλαλανιναιμία

Αυτές οι περιπτώσεις αφορούν περιστατικά όπου η αύξηση της φαινυλαλανίνης δεν οφείλεται σε μεταλλαγές του γονιδίου της υδροξυλάσης της φαινυλαλανίνης (PAH) και παρόλο που δεν αποτελούν στόχο του Π.Ε.Ν., δύναται να εντοπιστούν από αυτόν και θα πρέπει να διερευνώνται περαιτέρω. Σε αυτές τις περιπτώσεις τα επίπεδα φαινυλαλανίνης είναι χαμηλότερη της κλασσικής Φαινυλκετονουρίας. Ασθενείς με αυτές τις διαταραχές δύναται να αναπτύξουν σοβαρή νοητική υστέρηση και να χρειαστούν θεραπεία και διαχείριση διαφορετική από ασθενείς με κλασσική PKU. Γενικότερα τα συμπτώματα ποικίλλουν. Κατά τη βρεφική ηλικία αυτοί οι ασθενείς δύναται να παρουσιάσουν συμπτώματα παρόμοια με την κλασσική Φαινυλκετονουρία και όσον αφορά τις ενήλικες γυναίκες η πιθανότητα να αναπτύξουν μητρική PKU αυξάνει ανάλογα με τα επίπεδα της φαινυλαλανίνης.

Κάποιες μορφές υπερφαινυλαλανιναιμίας προκαλούνται από βλάβες στο μεταβολισμό της βιοπτερίνης και οι ασθενείς παρουσιάζουν νευρολογική βλάβη με κρίσεις και σταθερή χειροτέρευση που γίνεται προφανής ανάμεσα στην ηλικία των 6-20 μηνών παρόλη τη χορήγηση δίαιτας με χαμηλή περιεκτικότητα σε φαινυλαλανίνη.

     Διαταραχές του μεταβολισμού των πτερινών

Υπάρχουν πολλαπλές διαφορετικές, σπάνιες διαταραχές της σύνθεσης/ανακύκλωσης των πτερινών που συσχετίζονται με αύξηση της συγκέντρωση της φαινυλαλανίνης και επομένως δύναται να ανιχνευτούν από το Νεογνικό Έλεγχο. Αφορούν συνήθως περιπτώσεις της σύνθεσης/ανακύκλωσης του συν-παράγοντα ΒΗ4 που απαιτείται για τη φυσιολογική λειτουργία του ενζύμου υδροξυλάση της φαινυλαλανίνης (PAH) καθώς και άλλων ενζύμων που σχετίζονται με το συγκεκριμένο μεταβολικό μονοπάτι. Γενικά. Το 1-3% των περιπτώσεων υπερφαινυλαλανιναιμίας οφείλονται σε τέτοιου είδους διαταραχές.

     Διαταραχές που σχετίζονται με ηπατική δυσλειτουργία

Αυξημένες τιμές φαινυλαλανίνης και τυροσίνης αίματος δύναται να απαντηθούν σε νεογνά με ηπατική δυσλειτουργία. Η δυσλειτουργία δύναται να οφείλεται σε πχ ηπατίτιδα, μόλυνση με κυτταρομεγαλοϊό, ατρησία χολαγγείων καθώς και σε κληρονομικά νοσήματα, όπως γαλακτοζαιμία και τυροσιναιμία τύπου Ι. Ο τύπος της ηπατικής δυσλειτουργίας δεν είναι δυνατόν να προσδιοριστεί από τη μέτρηση των επιπέδων φαινυλαλανίνης/τυροσίνης.

     Γαλακτοζαιμία

Η Γαλακτοζαιμία απαιτεί άμεση διάγνωση και θεραπεία (δίαιτα ελεύθερη από λακτόζη)  προκειμένου να αποφευχθεί σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια και θάνατος του νεογνού. Είναι γνωστό ότι αυξημένες συγκεντρώσεις φαινυλαλανίνης (>240 μmol/L) και τυροσίνης (>240 μmol/L) κατά τον Π.Ε.Ν. είναι χαρακτηριστικά της Γαλακτοζαιμίας και γιαυτό το λόγο απαιτείται να ληφθεί αυτό υπόψη κατά τη διαφορική διάγνωση αυξημένων επιπέδων φαινυλαλανίνης.

     Τυροσιναιμία Τύπου Ι

Η τυροσιναιμία τύπου Ι εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε ταχεία προοδευτική ηπατική δυσλειτουργία με σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα καθώς και δύναται να οδηγήσει σε μεταμόσχευση ήπατος.

     Έλλειψη κιτρίνης (citrin deficiency)

Νεογνά με ενδοηπατική χολόσταση λόγω έλλειψη κιτρίνης (NICCD) εμφανίζουν σε ποσοστό 40% αυξημένα επίπεδα φαινυλαλανίνης και σπανιότερα τυροσίνης. Περαιτέρω βιοχημικός και γενετικός έλεγχος συνίσταται για τη διαφορική διάγνωση και την αποφυγή λανθασμένης διάγνωσης Φαινυλκετονουρίας.

Συμπτωματολογία και Κλινική Εικόνα

H κλινική εικόνα της μη θεραπευθείσας Φαινυλκετονουρίας χαρακτηρίζεται από μη αναστρέψιμη νοητική υστέρηση, μικροκεφαλία, σπασμούς, διαταραχές συμπεριφοράς ομοιάζουσα με του αυτισμού, σπασμούς, ψυχιατρικά συμπτώματα, διαταραχές κινητικότητας, και εκζεματοειδές εξάνθημα.

 Γενικότερα τα συμπτώματα είναι :

Προσβολή του νευρικού συστήματος που μεταφράζεται σε μόνιμη νοητική υστέρηση (στο 25 % των περιστατικών)

Προβλήματα συμπεριφοράς (επιθετικότητα, γενικευμένη επιληψία)

Βαθμιαία νοητική ανεπάρκεια

Απουσία χρωστικής μελανίνης στο δέρμα

Μυϊκή υπερτονία (παθολογικά αυξημένες συσπάσεις των μυών)

Κατατονία (πάθηση που χαρακτηρίζεται από ακινησία, απόρριψη του εξωτερικού κόσμου και ενίοτε παράλογες συμπεριφορές και κινήσεις)

Μέτρια μικροκεφαλία (όγκος κρανίου μικρότερος του φυσιολογικού)

 Όταν όμως διαγνωσθεί με το Π.Ε.Ν. και γίνει γρήγορη έναρξη της θεραπείας, η πλειονότητα των ασθενών παρουσιάζουν φυσιολογική νευροαναπτυξιακή εξέλιξη παρά τη ύπαρξη ελαφρών συμπτωμάτων που αφορούν διαταραχές συμπεριφοράς και κοινωνικής προσαρμογής που εκδηλώνεται στις περιπτώσεις που υπάρχουν παρεκκλίσεις από τη δίαιτα που ακολουθείται και όχι καλή ρύθμιση των επιπέδων φαινυλαλανίνης. Για τη διάγνωση και θεραπεία των αυξημένων επιπέδων της φαινυλαλανίνης έχουν συνταχθεί πρόσφατα κατευθυντήριες οδηγίες μετά από επανειλημμένες συναντήσεις επιστημόνων που ασχολούνται ειδικά με το παραπάνω νόσημα.