Γαλακτοζαιμία

Η  γαλακτοζαιμία είναι διαταραχή του μεταβολισμού του μονοσακχαρίτη Γαλακτόζη και αφορά 3 διαφορετικά ένζυμα:

  • Γαλακτοκινάση (GALK)
  • Ουριδύλο-τρανσφεράση της 1-φωσφορικής γαλακτόζης (GALT)
  • Επιμεράση της 4-UDP-γαλακτόζης (GALE)

Όλα τα ένζυμα που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της γαλακτόζης βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα όπως και στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Όλες οι διαταραχές του μεταβολισμού εκτός από την ανεπάρκεια του πρώτου ενζύμου μεταβιβάζονται κληρονομικά με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο.

Καταρχάς η γαλακτόζη απορροφάται με τη μορφή της λακτόζης που βρίσκεται στο γάλα και στα γαλακτοκομικά προϊόντα αλλά χρησιμοποιείται ακόμα και στη παραγωγή πολλών φαρμάκων. Eίναι ευρέως διαδεμένο μόριο αποτελεί συστατικό πρακτικά όλων των γλυκοζυλιωμένων μορίων Η λακτόζη είναι δισακχαρίτης και ένα μόριο της αποτελείται από ένα μόριο γλυκόζης και ένα Γαλακτόζης. Η λακτόζη διασπάται από το ένζυμο λακτάση που βρίσκεται στα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου. Σε περίπτωση που υπάρχει μειωμένη δραστικότητα του παραπάνω ενζύμου (σε πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή διαταραχή λόγω λοιμώξεων με συνέπεια καταστροφή των επιθηλιακών κυττάρων του εντέρου), η λακτόζη δεν μπορεί να διασπασθεί και η Γαλακτόζη δεν δύναται να απορροφηθεί. Τότε μπορεί να εμφανισθούν συμπτώματα όπως διάρροια (με συνοδό κοιλιακό άλγος και κοιλιακή διάταση) λόγω της ωσμωτικής δράσης της λακτόζης.  Η δυσανεξία στη λακτόζη είναι αρκετά συχνή μεταξύ των ενηλίκων και συνυπάρχει σε κάθε εντερική δυσλειτουργία. Η γαλακτόζη βρίσκεται στο μόριο της λακτόζης με τη μορφή β-γλυκοσιδικών δεσμών που το ανθρώπινο σώμα μπορεί να καταβολίσει.

Γενετική

Η Γαλακτοζαιμία είναι νόσος με αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα.

Γαλακτοζαιμία τύπου Ι (Κλασσική γαλακτοζαιμία) (Ανεπάρκεια του ενζύμου ουριδύλο-τρανσφεράση της 1-φωσφορικής Γαλακτόζης, GALT)

Έχουν βρεθεί παγκοσμίως πάνω από 200 μεταλλάξεις.70-80% των ασθενών στον Ευρωπαϊκό πληθυσμό έχουν τις μεταλλάξεις (Q188R και/ή K285N). Έχουν παρατηρηθεί μεταλλάξεις με ποικίλη σοβαρότητα μεταξύ ασθενών με κλασσική γαλακτοζαιμία. Στις ελαφρύτερες περιπτώσεις, οι  μεταλλάξεις Duarte 1 και 2 είναι οι συχνότερες παγκοσμίως. Σε άτομα με τη συχνότερη Duarte 2 variant η δραστικότητα του ενζύμου κυμαίνεται περίπου στο 50% των υγιών ατόμων. Η ανεπάρκεια της GALT παρουσιάζει ένα επιπολασμό της τάξης του 1:25-50,000 γεννήσεις. Το είδος των μεταλλάξεων καθορίζει και την ανάγκη της θεραπείας σε άτομα με κλασσική γαλακτοζαιμία. Π. χ οι διπλοί ετερόζυγοι με μια μετάλλαξη από τη κλασσική γαλακτοζαιμία και μια της Duarte έχουν δραστικότητα του ενζύμου περίπου στο 25% των υγιών ατόμων. Ασθενείς με 50% δραστικότητα ενζύμου είναι ασυμπτωματικοί με συνέπεια να μην χρειάζονται θεραπεία. Υπάρχει τόσο μεγάλη ετερογένεια στους διπλούς ετεροζυγώτες με συνέπεια η μέτρηση της δραστικότητας του ενζύμου της ουριδυλ-τρανσφεράση της 1-φωσφορικής Γαλακτόζης στα ερυθρά αιμοσφαίρια να είναι ο καθοριστικός παράγοντας για την ανάγκη θεραπείας.

Ανεπάρκεια του ενζύμου Γαλακτοκινάση (GALK)

Λιγότερες από 100 μεταλλάξεις έχουν βρεθεί παγκοσμίως. Είναι ιδιαίτερα συχνή σε πληθυσμό της Ανατολικής Ευρώπης και ιδιαίτερα στη Ρουμανία όπου η συχνότερη μετάλλαξη είναι η P28T. H συχνότητα της κυμαίνεται από 1: 50,000- 1: 200,000.

Ανεπάρκεια του ενζύμου Επιμεράση (GALE)

H συχνότητα της κυμαίνεται από 1: 50,000- 1: 200,000.

Κλινικά χαρακτηριστικά

Το ανθρώπινο γάλα περιέχει λακτόζη ως το μοναδικό δισακχαρίτη στον οποίο περιέχεται η Γαλακτόζη γι’ αυτό τα συμπτώματα της γαλακτοζαιμίας μπορεί να εμφανισθούν από τις πρώτες ημέρες ζωής σε περίπτωση ανεπάρκειας των ενζύμων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της Γαλακτόζης. Βέβαια η κλινική συμπτωματολογία διαφέρει μεταξύ των διαφορετικών ανεπαρκειών των ενζύμων και η σοβαρότητα των εκδηλώσεων έχει σχέση  με το ποσοστό ανεπάρκειας των ενζύμων.

Οι υψηλές συγκεντρώσεις της γαλακτιτόλης, αλκοόλης που συντίθεται από τη Γαλακτόζη ως ενδιάμεσος μεταβολίτης, προκαλεί οίδημα τόσο των ινών του φακού του οφθαλμού όσο και των εγκεφαλικών κυττάρων με συνέπεια την εμφάνιση καταρράκτη και εγκεφαλικού οιδήματος αντίστοιχα.

Σε υψηλές επίσης συγκεντρώσεις η παραγωγή της 1-φωσφορικής Γαλακτόζης εμποδίζει τόσο τη γλυκόλυση όσο και τη νεογλυκογένεση, με αυτό τον τρόπο διαταράσσεται η ομοιόσταση της γλυκόζης με σοβαρές συνέπειες στο μεταβολισμό οργάνων όπως του ήπατος, των νεφρών και του εγκεφάλου.

Οι διαταραχές του μεταβολισμού της Γαλακτόζης έχουν παγκόσμια κατανομή παρά τη διαφορετική συχνότητα τους και τη διαφοροποίηση της βαρύτητας τους μεταξύ των διαφορετικών πληθυσμών.

Εφόσον η γαλακτοζαιμία είναι αρκετά συχνή και οι σοβαρές για τη ζωή κλινικές επιπτώσεις της είναι θεραπεύσιμες, ο Π.Ε.Ν. για τη όσο το δυνατό έγκαιρη διάγνωση και έναρξη της θεραπείας  έχει υιοθετηθεί από πολλές χώρες μεταξύ των οποίων είναι και η Ελλάδα, ιδιαίτερα για την αναγνώριση της γαλακτοζαιμίας τύπου Ι.

Γαλακτοζαιμία τύπου Ι (Κλασσική γαλακτοζαιμία) (Ανεπάρκεια του ενζύμου ουριδύλο-τρανσφεράση της 1-φωσφορικής Γαλακτόζης, GALT)

Οφείλεται στην ανεπάρκεια του ενζύμου ουριδυλ-τρανσφεράση της 1-φωσφορικής Γαλακτόζης και μεταβιβάζεται με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. Το παραπάνω ένζυμο μετατρέπει τη 1-φωσφορικής Γαλακτόζης σε 1-φωσφορικής γλυκόζη και διφωσφορική ουριδύλο-Γαλακτόζη και σε περίπτωση ανεπάρκειας του, παρατηρείται αύξηση της συγκέντρωσης της 1-φωσφορικής Γαλακτόζης και της Γαλακτόζης σε όλους τους ιστούς του σώματος όπως και στα ερυθρά αιμοσφαίρια.

Τα συμπτώματα μπορεί να εμφανισθούν οξέως ή να παρουσιάσουν χρονιότητα. Στις σοβαρότερες μορφές εκδηλώνονται  από  τις πρώτες ημέρες ζωής του νεογνού, με την έναρξη του θηλασμού και  μπορεί να  υπάρξει ανάγκη αντιμετώπισης του σε εντατική μονάδα νεογνών. Είναι επίσης αρκετά συχνή η εμφάνιση καταρράκτη ακόμα και στη πρώτη εξέταση του νεογνού. Στη νηπιακή ηλικία μπορεί να αναγνωρισθεί διαταραχή στην ανάπτυξη του λόγου και μετά την ηλικία των 10 ετών μείωση του IQ των ασθενών.

Με την έναρξη λοιπόν της σίτισης με γάλα μπορεί να παρατηρηθούν, διαταραχές σίτισης (ανορεξία, εμετοί, σπανιότερα διάρροιες), συμπτώματα ηπατικής δυσλειτουργίας (ηπατομεγαλία, ίκτερος ,αύξηση ηπατικών ενζύμων, διαταραχές αιμόστασης). Yπάρχουν περιπτώσεις που έχει εμφανισθεί υπογλυκαιμία, με συνοδό λήθαργο, απώλεια συνείδησης, σπασμούς και συμπτωματολογία αυξημένης ενδοκράνιας πίεσης με προέχουσα πηγή. Στο 80% των κοριτσιών μπορεί να βρεθεί μείωση της ωοθηκικής λειτουργίας (υπεργοναδοτροφικός υπογοναδισμός). Επίσης μπορεί να υπάρξει πρόβλημα στειρότητας. Σε όλους σχεδόν τους ασθενείς μπορεί να υπάρξουν συμπτώματα ψυχοκοινωνικής διαταραχής. Λόγω του αποκλεισμού του γάλακτος και των γαλακτοκομικών προϊόντων, οστεοπενία και οστεοπωρωτικά κατάγματα είναι αναμενόμενα και πρέπει να προλαμβάνονται με τη χορήγηση συμπληρωμάτων ασβεστίου και βιταμίνης D.

Ανεπάρκεια του ενζύμου Γαλακτοκινάση (GALK)

Έχει ως συνέπεια την αύξηση της Γαλακτόζης σε όλους τους ιστούς (και στα ερυθρά αιμοσφαίρια). Παρόλ’αυτά, τα επίπεδα της 1-φωσφορικής Γαλακτόζης είναι φυσιολογικά όπως και η δραστικότητα της ουριδυλ-τρανσφεράση της 1-φωσφορικής Γαλακτόζης. Η Γαλακτόζη μερικώς μετατρέπεται σε γαλακτιτόλη που εκκρίνεται στα ούρα. Είναι ηπιότερη αυτή της κλασσικής γαλακτοζαιμίας και δεν είναι απειλητική για τη ζωή και οι κλινικές εκδηλώσεις εμφανίζονται τις πρώτες εβδομάδες ζωής μετά την έναρξη της τροφής με λακτόζη. Επίσης κάποια συμπτώματα μπορεί να εμφανισθούν αργότερα στην ενήλικο ζωή ή και σε ασθενείς που ακολουθούν σωστά τη θεραπεία. Το κυριότερο σύμπτωμα είναι η εμφάνιση καταρράκτη και των δύο οφθαλμών. Στο 75% των πασχόντων νεογνών μπορεί να είναι εμφανής μεταξύ της 1ης και 2ης εβδομάδας ζωής. Η αιτία είναι το οίδημα των οπτικών ινών του φακού που οφείλεται στην εναπόθεση της γαλακτιτόλης. Το εύρημα μπορεί να είναι αναστρέψιμο μέχρι και την 5η εβδομάδα της ζωής με την έναρξη διατροφής ελεύθερης λακτόζης. Σε μικρό αριθμό ατόμων μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση της ενδοκράνιας πίεσης, υπογλυκαιμία, καθυστέρηση της φυσιολογικής ανάπτυξης και ηπατοσπληνομεγαλία. Λόγω του αποκλεισμού του γάλακτος και των γαλακτοκομικών προϊόντων, οστεοπενία και οστεοπορωτικά κατάγματα είναι αναμενόμενα και πρέπει να προλαμβάνονται με τη χορήγηση συμπληρωμάτων ασβεστίου και βιταμίνης D. γαλακτοκομικών προϊόντων, οστεοπενία και οστεοπορωτικά κατάγματα είναι αναμενόμενα και πρέπει να προλαμβάνονται με τη χορήγηση συμπληρωμάτων ασβεστίου και βιταμίνης D.

Ανεπάρκεια του ενζύμου Επιμεράση (GALE)

 Είναι η πιο σπάνια διαταραχή στο μεταβολισμό της Γαλακτόζης που μεταβιβάζεται με τον αυτόσωμο υπολειπόμενο χαρακτήρα και το παραπάνω ένζυμο μετατρέπει τη UDP-Γαλακτόζη σε UDP-γλυκόζη. Παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα 1-φωσφορικής και φυσιολογική δραστικότητα της ουριδύλο-τρανσφεράση της 1-φωσφορικής Γαλακτόζης.

Υπάρχουν τρεις κατηγορίες ανεπάρκειας επιμεράσης:

  • Περιφερική ανεπάρκεια όπου η δραστικότητα είναι μειωμένη μόνο σε ερυθρά και λευκοκύτταρα.
  • Ενδιάμεση όπου δεν υπάρχει δραστικότητα σε ερυθρά και λευκοκύτταρα ενώ μείωση της δραστικότητας του κατά 50% στους λοιπούς ιστούς.
  • Γενικευμένη όπου υπάρχει ανεπάρκεια σε όλους τους ιστούς.

Η κλινική συμπτωματολογία και η χρονική έναρξη των συμπτωμάτων εξαρτάται από το είδος της ανεπάρκειας με αυτά της γενικευμένης να είναι τα περισσότερο σοβαρά, να εμφανίζονται αρκετά νωρίς και να ομοιάζουν με αυτά της κλασσικής γαλακτοζαιμίας.

Στη βιβλιογραφία έχουν περιγραφεί μεμονωμένα περιστατικά γι’ αυτό υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα και ανάλογα της κάθε  περίπτωσης τόσο στη κλινική εικόνα όσο και στους βιοχημικούς δείκτες. 

Μη-GAL υπεργαλακτοζαιμίες 

Αυτές οι περιπτώσεις αφορούν περιστατικά όπου η αύξηση της Γαλακτόζης δεν οφείλεται σε μεταλλαγές των 3 εμπλεκόμενων γονιδίων του μεταβολισμού της Γαλακτόζης.   

Έλλειψη κιτρίνης (Citrin deficiency)

Νεογνά με ενδοηπατική χολόσταση λόγω έλλειψη κιτρίνης (NICCD) εμφάνίζουν σε ποσοστό 40% αυξημένα επίπεδα φαινυλαλανίνης και σπανιότερα τυροσίνης. Περαιτέρω βιοχημικός και γενετικός έλεγχος συνίσταται για τη διαφορική διάγνωση και την αποφυγή λανθασμένης διάγνωσης Φαινυλκετονουρίας.