Έλλειψη του Ενζύμου Αφυδρογονάση της 6-φωσφορικής γλυκόζης

Η ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης (G6PD) δανείζεται το όνομά της από το ένζυμο αφυδρογονάση της 6-φωσφορικής γλυκόζης. Στη διεθνή βιβλιογραφία, είναι γνωστή και ως «κυαμισμός» ή «φαβισμός». Η ανεπάρκεια G6PD είναι μια κληρονομική κατάσταση κατά την οποία τα ερυθρά αιμοσφαίρια αιμολύονται δηλαδή διασπώνται, όταν το σώμα εκτίθεται σε ορισμένα φάρμακα ή στο οργανικό στρες κάποιας μόλυνσης καταλήγοντας σε μια μορφή αιμολυτικής αναιμίας.

H ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης (G6PD), αποτελεί μια από τις πιο συχνές  κληρονομήσιμες ενζυμοπάθειες (ασθένειες που προκαλούνται από ανωμαλίες ένζυμων), η οποία χρονολογείται από τον 5° αιώνα π.Χ. Παλιότερα περιγράφηκε ως αναιμία της Βαγδάτης και κυάμωση, μια ευαισθησία στις γύρεις και τα κουκιά αντίστοιχα. Η ασθένεια κληρονομείται με φυλοσύνδετο υπολειπόμενο τρόπο. Πάνω από 300 διαφορετικές μεταλλάξεις έχουν αναφερθεί για το γονίδιο της G6PD και υπολογίζεται ότι πάνω από 400 εκατομμύρια άνθρωποι στον πλανήτη έχουν γενετικά καθορισμένα, χαμηλά τα επίπεδα του ένζυμου.

Η αφυδρογονάση της 6-φωσφορικής γλυκόζης (G6PD) είναι το πρώτο, και κατά συνέπεια περιοριστικό για την ταχύτητα της αντίδρασης, ένζυμο της μεταβολικής οδού της μονοφωσφορικής πεντόζης που καταλύει την οξείδωση της 6-φωσφορικής γλυκόζης σε γλούκονο-d-6-φωσφολακτόνη με ταυτόχρονη παραγωγή NADPH. Κατά τη διάρκεια οξειδωτικού στρες, δηλαδή όταν το κύτταρο περιέχει μεγάλη ποσότητα οξειδωτικών ουσιών απαιτείται δράση του ενζύμου υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (GPX) για την απενεργοποίηση των οξειδωτικών. Προκειμένου να δράσει το ένζυμο GPX απαιτείται απόθεμα ανηγμένης γλουταθειόνης (GSH) και NADPH. Προκειμένου να συμβεί αυτό προϋπόθεση είναι η επαρκής λειτουργία του ενζύμου G6PD.

Στα ερυθροκύτταρα το παραπάνω μεταβολικό μονοπάτι αποτελεί τη μοναδική πηγή NADPH, το οποίο είναι απαραίτητο για την προστασία του κυττάρου και της αιμοσφαιρίνης που αυτό περιέχει από την οξείδωση που αυτό μπορεί να υποστεί κατά τη μεταφορά του οξυγόνου. Η σουλφυδρυλομάδες (-SH) που περιέχουν πολλά ένζυμα αλλά και η αιμοσφαιρίνη είναι αρκετά ευάλωτες στην οξείδωση. Η γλουταθειόνη η οποία συντίθεται ενεργά και βρίσκεται σε υψηλές συγκεντρώσεις στα ερυθροκύτταρα με την ανηγμένη της μορφή (GSH) και συμβάλει στην προστασία έναντι της οξείδωσης.  Η GSH μπορεί να αποκαταστήσει της οξειδωμένες -SH ομάδες, να αντιδρά με το υπεροξείδιο μέσω της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης και να οξειδώνεται σε  GSSG. Το NADPH απαιτείται για την επανενεργοποιήση της GSH μέσω του ενζύμου υπεραναγωγάση της γλουταθειόνης και αυτή αποτελεί την πιο σημαντική λειτουργία του  NADPH στα ερυθροκύτταρα.

Σε φυσιολογικά ερυθροκύτταρα βρίσκεται κυρίως με τη μορφή NADP, και το G6PD λειτουργεί περίπου στο 2% της θεωρητικής του απόδοσης. Αυτό συμβαίνει διότι κάτω από φυσιολογικές συνθήκες 1) οι συγκεντρώσεις του G6PD και του NADP είναι πολύ χαμηλότερες από τη συγκέντρωση κορεσμού και  2) το NADPH και το ATP παρεμποδίζουν τη δράση του ενζύμου και το μεγαλύτερο μέρος του NADP είναι δεσμευμένο στην καταλάση.  Στην διάρκεια του οξειδωτικού στρες το κύτταρο αυξάνει την ενεργότητα του ενζύμου δραματικά.

Για τους παραπάνω λόγους η ανεπάρκεια του ενζύμου δεν έχει κλινική σημασία κάτω από φυσιολογικές συνθήκες, αλλά οι επιπτώσεις της γίνονται εμφανείς μόνο κατά την διάρκεια έντονου οξειδωτικού στρες που μπορεί να προκληθεί από λοιμώξεις, σοβαρό στρες, ορισμένα τρόφιμα (όπως φάβα), και ορισμένα φάρμακα, όπως:

  • Φάρμακα κατά της ελονοσίας
  • Ασπιρίνη
  • Nitrofurantoin
  • Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ)
  • Κινιδίνη
  • Κινίνη

Άλλες χημικές ουσίες, όπως εκείνες που περιέχονται στη ναφθαλίνη, μπορούν επίσης να προκαλέσουν ένα αιμολυτικό επεισόδιο.

Γενετική – Επιδημιολογία

Η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπάρκειας G6PD αναφέρεται στην Αφρική, στην Νότια Ευρώπη, στη Μέση Ανατολή και στη νοτιοανατολική Ασία καθώς και στα Δυτικά και Κεντρικά νησιά του Ειρηνικού Ωκεανού. Εξαιτίας του τρόπου με τον οποίο κληρονομείται η συχνότητα στους άντρες είναι μεγαλύτερη από ότι στις γυναίκες. Χαρακτηριστικά η συχνότητα στους Αφροαμερικανούς άντρες είναι 1 στους 10.

Η ανεπάρκεια G6PD είναι γνωστό ότι προσφέρει προστασία έναντι ενός τύπου ελονοσίας που προκαλείται από το   Plasmodium falciparum και αποτελεί τη πιο θανατηφόρο μορφή της νόσου. Περιοχές ενδημικές σε ελονοσία παρουσιάζουν αυξημένη συχνότητα πιθανώς λόγου του εξελικτικού πλεονεκτήματος που παρουσιάζουν οι φορείς του αλληλόμορφου

Μεταλλάξεις στο γονίδιο της  αφυδρογονάση της 6-φωσφορικής γλυκόζης (G6PD) οδηγούν στην απενεργοποιησή του ενζύμου πλήρως ή μερικώς προκαλώντας ανεπάρκεια του. Η ανεπάρκεια του ενζύμου G6PD μεταβιβάζεται κληρονομικά με υπολειπόμενο Χ-φυλοσύνδετο τρόπο. Αυτό σημαίνει ότι το γονίδιο που κωδικοποιεί το ένζυμο εδρεύει στο χρωμόσωμα Χ. Κατά συνέπεια οι άρρενες μπορεί να είναι είτε α) φυσιολογικοί ως προς το ένζυμο G6PD (Χφυσιολογικό Υ) ή β) να παρουσιάζουν πλήρη ανεπάρκεια (Χμεταλλαγμένο Υ), αλλά σε καμία περίπτωση δεν γίνεται να είναι μερικώς ανεπαρκής εφόσον διαθέτουν μόνο ένα αντίγραφο του γονιδίου. Αντιθέτως, οι γυναίκες μπορεί να είναι είτε α) φυσιολογικές ως προς το ένζυμο G6PD (Χφυσιολογικό Χφυσιολογικό), β) να παρουσιάζουν πλήρη ανεπάρκεια (Χμεταλλαγμένο Χμεταλλαγμένο) ή γ) να είναι μερικώς ανεπαρκείς (Χφυσιολογικό Χμεταλλαγμένο). Στην περίπτωση γ υπάρχουν δύο υποπληθυσμοί κυττάρων στον οργανισμό, ένας που έχει το Χφυσιολογικό γονίδιο και ένας που έχει το Χμεταλλαγμένο. Αυτοί οι δύο πληθυσμοί συνυπάρχουν σε δυναμική ισορροπία και είναι υπεύθυνοι για τα παρατηρούμενο εύρος ενεργότητας (20-60%) σε συνδυασμό με ενδογενείς και εξωγενείς παράγοντες. 

Ο τρόπος κληρονόμησης  εξηγεί γιατί οι άντρες έχουν μεγαλύτερα ποσοστά εμφάνισης της νόσου, επιπρόσθετα για τον υπολογισμό της πιθανότητας ένα παιδί να πάσχει θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το φύλο του. Έτσι π.χ.  αν μία μητέρα είναι φορέας και ο πατέρας υγιής κάθε γιός έχει 50% πιθανότητα να πάσχει και 50% να είναι υγιής. Ενώ αν ένας πατέρας πάσχει και η μητέρα είναι φυσιολογική ο γιος δεν έχει καμιά πιθανότητα να πάσχει ενώ η κόρη είναι υποχρεωτικά φορέας. Πάνω από 300 μεταλλάγές αναφέρονται για το γονίδιο G6PD. Οι μεταλλάξεις ανάλογα με τη σοβαρότητα της ανεπάρκειας που προκαλούν κατηγοριοποιούνται στις εξής 5 κατηγορίες:

  • Class I (σοβαρή ανεπάρκεια, <10% της φυσιολογικής δραστικότητας του ενζύμου G6PD με χρόνια μη-σφαιροκυτταρική αιμολυτική αναιμία),
  • Class II (ενδιάμεση ανεπάρκεια, <10% της φυσιολογικής δραστικότητας του ενζύμου G6PD με διαλείποντα αιμολυτικά επεισόδια),
  • Class III (ήπια ανεπάρκεια, 10–60% της φυσιολογικής δραστικότητας του ενζύμου G6PD),
  • Class IV (ασυμπτωματική, 60–100% της φυσιολογικής δραστικότητας του ενζύμου G6PD) και
  • Class V (αυξημένη ενζυμική δραστικότητα, καμία κλινική συμπτωματολογία).

Με την εξαίρεση σπάνιων σποραδικών ατόμων κατηγορίας WHO class I, τα περισσότερα άτομα με ανεπάρκεια του ενζύμου G6PD είναι ασυμπτωματικά. Παρόλ’αυτά, συγκεκριμένες ουσίες, όπως τροφές (κουκιά, φάβα), έκθεση σε οξειδωτικές ουσίες και φάρμακα, λοιμώξεις κα., είναι ικανές να αποτελέσουν το έναυσμα για αιμολυτικό επεισόδιο που πολλές φορές να απαιτεί μετάγγιση. Τέτοιες ανεπιθύμητες ενέργειες (adverse effects) παρουσιάζονται στην πλειονότητά τους σε άτομα με δραστικότητα του ενζύμου G6PD <10% του φυσιολογικού (WHO class II). Ασθενείς κλάσεως III και IV είναι συνήθως ασυμπτωματικοί και μόνο τα γηραιότερα ερυθροκύτταρα εμπεριέχουν αρκετά δραστικό ένζυμο προκειμένου να αντιμετωπίσουν επεισόδια οξειδωτικού στρες.

Συμπτωματολογία

Τα άτομα που πάσχουν από ανεπάρκεια του ενζύμου G6PD είναι ασυμπτωματικά κατά τη διάρκεια της ζωής τους μη έχοντας επίγνωση της κατάστασης τους. Η νόσος εκδηλώνεται συνήθως σαν αιμολυτικά επεισόδια, τα οποία προκαλούνται όταν τα ερυθροκύτταρα υποστούν οξειδωτικό στρες που πυροδοτείται από παράγοντες όπως είναι φάρμακα, συγκεκριμένες τροφές όπως φάβα και κουκιά αλλά και λοιμώξεις. Η ανεπάρκεια G6PD  δεν φαίνεται να επηρεάζει το προσδόκιμο ζωής ή την ποιότητα ζωής των ασθενών.

Ο όρος «αιμόλυση» χρησιμοποιείται για να περιγράψει το σπάσιμο του τοιχώματος των ερυθρών αιμοσφαιρίων και διαφυγή του περιεχομένου τους όταν συμβαίνει, καλείται αιμολυτικό επεισόδιο. Το αιμολυτικό επεισόδιο, στις πιο πολλές περιπτώσεις είναι σύντομο, γιατί το σώμα εξακολουθεί να παράγει νέα αιμοσφαίρια, με φυσιολογική δράση. Στα άτομα με έλλειψη του ενζύμου G6PD η ικανότητα του πάσχοντος οργανισμού, να αντικαταστήσει με ταχείς ρυθμούς, τα ταχέως καταστρεφόμενα στην περίπτωση απουσίας G6PD ερυθρά αιμοσφαίρια, με νέα και λειτουργικά  είναι μειωμένη οδηγώντας τελικά σε αιμολυτική αναιμία.

Αυτός ο τύπος αναιμίας, οδηγεί σε ορισμένα κλασικά και χαρακτηριστικά συμπτώματα της αναιμίας, όπως η ωχρότητα, ο κιτρινισμός του δέρματος, η εύκολη κόπωση, τα σκούρα κόπρανα, το κόψιμο της αναπνοής, ο αυξημένος καρδιακός τόνος, η διόγκωση σπληνός, ο ίκτερος (στα νεογνά).

Η αιμολυτική αναιμία ανάλογα με τον παράγοντα που πυροδότησε το επεισόδιο κατατάσσεται στις εξής κατηγορίες:

  • Επαγόμενη από φάρμακα : μία σειρά από φαρμακευτικές ουσίες είναι ικανές να προκαλέσουν αιμόλυση. Οι γιατροί σήμερα έχουν στην φαρέτρα τους αρκετά εναλλακτικά έκδοχα δραστικών ουσιών που μπορούν να αντικαταστήσουν τις συγκεκριμένες ουσίες.
  • Φαβισμός- κυαμισμός : Η αιμόλυση προκαλείται μετά την κατανάλωση φάβας ή κουκιών. Πρόκειται για μία κατάσταση που είναι γνωστή εδώ και αρκετούς αιώνες. Κινδυνεύουν επίσης θηλάζοντα βρέφη με έλλειψη του ενζύμου, των οποίων οι μητέρες καταναλώνουν τα συγκεκριμένα τρόφιμα.
  • Επαγόμενη από λοιμώξεις: αποτελεί και την συχνότερη αιτία αιμολυσής των ασθενών με ανεπάρκεια του G6PD. Η Ηπατίτιδα Α και Β, ο τυφώδης πυρετός, ο κυτταρομεγαλοιός (CMV) και η πνευμονία είναι λοιμώξεις που μπορούν να προκαλέσουν αιμολυτικά επεισόδια η έκταση και η σοβαρότητα των οποίων εξαρτάται από παράγοντες όπως η ηλικία και η φυσική κατάσταση του ασθενούς και η ηπατική λειτουργία.
  • Νεογνικός ίκτερος: Παρουσιάζεται ακριβώς μετά την γέννα και ενώ αποτελεί μια σχετικά συνηθισμένη κατάσταση, όταν επιμένει, η διάγνωση είναι ανεπάρκεια G6PD. Σε σπάνιες περιπτώσεις, ο ίκτερος, είναι τόσο σοβαρός και επιμένων, που δύναται να οδηγήσει σε μόνιμη νευρολογική βλάβη, ή ακόμα και σε θάνατο.

Φάρμακα ασύμβατα με την Ανεπάρκεια του ενζύμου G6PD