Συγγενής Υποθυρεοειδισμός

Ο ρόλος των θυρεοειδικών ορμονών, ιδιαίτερα στα έμβρυα, στα νεογνά και τα βρέφη, είναι καθοριστικός για τη φυσιολογική ανάπτυξη του κεντρικού νευρικού συστήματος.  H ανεπαρκής λειτουργία του θυρεοειδούς από τη γέννηση αναφέρεται ως Συγγενής Υποθυρεοειδισμός (ΣΥ). Διακρίνεται:

(α) σε σοβαρό, μέτριο και ήπιο ΣΥ ανάλογα με το βαθμό ανεπάρκειας των θυρεοειδικών ορμονών και

(β) σε μόνιμο και παροδικό ΣΥ ανάλογα με την έκβαση. Στο μόνιμο ΣΥ απαιτείται η εφ’ όρου ζωής θεραπευτική αγωγή, ενώ στον παροδικό ΣΥ η θυρεοειδική λειτουργία αποκαθίσταται κατά κύριο λόγο τους πρώτους μήνες ή τα πρώτα χρόνια της ζωής.

Ο ΣΥ αποτελεί το συχνότερο αίτιο ψυχοκινητικής καθυστέρησης το οποίο μπορεί να προληφθεί με την έγκαιρη διάγνωση και την έναρξη αγωγής υποκατάστασης με Θυροξίνη (T4). Ο Συγγενής Υποθυρεοειδισμός ανάλογα με την έκβασή του μπορεί να είναι είτε μόνιμος είτε παροδικός. Ο Μόνιμος Συγγενής Υποθυρεοειδισμός (ΜΣΥ) μπορεί να οφείλεται σε πρωτογενείς ή δευτερογενείς αιτίες. Συχνότερη αιτία του Μόνιμου Συγγενούς Υποθυρεοειδισμού είναι η δυσγενεσία του θυρεοειδούς αδένα, η οποία προκαλείται από διαταραχές κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης του οργάνου. Η διαταραχή αυτή εμφανίζεται σε ποσοστό που αγγίζει το 85% των περιπτώσεων συγγενούς υποθυρεοειδισμού και λαμβάνει τις ακόλουθες μορφές:

  • Θυρεοειδική εκτοπία: Διαταραχή στην οποία ο θυρεοειδής, κατά τη μεταφορά του από τη βάση της γλώσσας όπου και πρωτοεμφανίζεται, δεν έχει λάβει την τελική του θέση μπροστά από το λάρυγγα. Αντιπροσωπεύει τα 2/3 των περιπτώσεων και είναι δύο φορές συχνότερη στο γυναικείο φύλο.
  • Θυρεοειδική αγενεσία: Διαταραχή στην οποία υπάρχει πλήρης απουσία του θυρεοειδούς αδένα.
  • Θυρεοειδική ημι-αγενεσία: Διαταραχή στην οποία υπάρχει απουσία ενός εκ των δύο λοβών του θυρεοειδούς αδένα.
  • Θυρεοειδική υποπλασία: Διαταραχή στην οποία ο αδένας είναι μικρότερος του φυσιολογικού. Μαζί με την αγενεσία του θυρεοειδούς αντιπροσωπεύουν το 1/3 των περιπτώσεων.

Η δυσγενεσία του θυρεοειδούς σε γενικές γραμμές εμφανίζεται σποραδικά. Ωστόσο, περίπου 2% των περιπτώσεων είναι οικογενείς. Επιπρόσθετα, μελέτες έχουν δείξει ότι το 7,9% των συγγενών πρώτου βαθμού νεογνών με συγγενή υποθυρεοειδισμό παρουσίαζαν κάποια ανωμαλία στην ανάπτυξη του θυρεοειδούς αδένα.

Η δεύτερη συχνότερη αιτία του Μόνιμου Συγγενούς Υποθυρεοειδισμού είναι η δυσορμονογένεση, δηλαδή η διαταραχή στην παραγωγή των θυρεοειδικών ορμονών, η οποία αντιπροσωπεύει περίπου το 15% των περιπτώσεων. Τα παιδιά που ταξινομούνται ως υποθυρεοειδικά, λόγω προβλημάτων στη σύνθεση των θυρεοειδικών ορμονών, πρέπει να επανεξετάζονται σε μεγαλύτερη ηλικία για να επιβεβαιωθεί η νόσος, καθώς φαίνεται ότι ένα ποσοστό (ηπιότερων) περιπτώσεων επανακάμπτει.

Γενετική – Επιδημιολογία

Πριν την εμφάνιση των προγραμμάτων προληπτικού ελέγχου νεογνών η επίπτωση του Συγγενούς Υποθυρεοειδισμού, σύμφωνα με κλινικές μελέτες, ανερχόταν σε 1:7,000 έως 1:10,000 νεογνά. Με την εμφάνιση των προγραμμάτων αυτών, η επίπτωση του Συγγενούς Υποθυρεοειδισμού εκτιμήθηκε ότι είχε εύρος 1:3000 έως 1:4000. Τα στοιχεία αυτά δηλώνουν ότι, πριν την εφαρμογή των προληπτικών ελέγχων, νεογνά με συγγενή υποθυρεοειδισμό παρέμεναν χωρίς κλινική διάγνωση.

Η συχνότητα του Συγγενούς Υποθυρεοειδισμού στην Ελλάδα είναι ~1:700 γεννήσεις, γεγονός το οποίο κατατάσσει την Ελλάδα ως τη χώρα με τη μεγαλύτερη συχνότητα Συγγενούς Υποθυρεοειδισμού παγκοσμίως.

Παρατηρείται διαφοροποίηση στην εμφάνιση του συγγενούς υποθυρεοειδισμού ανάλογα με τη φυλή και το φύλο. Αυξημένα ποσοστά εμφάνισης Συγγενούς Υποθυρεοειδισμού παρατηρούνται σε Ασιάτες, ιθαγενείς Αμερικανούς και Ισπανόφωνους, ενώ ακολουθεί οι καυκάσιος πληθυσμός και, τέλος, ο Αφρο-/Αφροαμερικανός πληθυσμός. Επίσης, παρατηρούνται αυξημένα ποσοστά εμφάνισης Συγγενούς Υποθυρεοειδισμού στις πολύδυμες κυήσεις συγκριτικά με τις μονήρεις, σε πρόωρα νεογνά συγκριτικά με τα τελειόμηνα, αλλά και σε νεογνά των οποίων οι μητέρες ήταν μεγαλύτερης ηλικίας συγκριτικά με εκείνα νεότερων γυναικών. Τέλος, νεογνά με σύνδρομο Down (Τρισωμία 21) έχουν 35 φορές υψηλότερο κίνδυνο να εμφανίσουν πρωτοπαθή Συγγενή Υποθυρεοειδισμό σε σχέση με το γενικό πληθυσμό.

Η γενετική του ΣΥ παρουσιάζει εξαιρετικό ενδιαφέρον, επειδή το νόσημα δεν παρουσιάζει την κλασική Μενδελική κληρονομικότητα. Η ιδιαιτερότητα αυτή πιθανόν να οφείλεται, μεταξύ άλλων, στην πιθανή πολυγονιδιακή βάση του Συγγενούς Υποθυρεοειδισμού, στο ρόλο των Copy Number Variants (CNVs), σε υπομικροσκοπικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες, σε πολυμορφισμούς γονιδίων, σε επαναλήψεις νουκλεοτιδίων ή αμινοξέων, σε επιγενετικούς μηχανισμούς, στη μεταβλητή διεισδυτικότητα των σχετιζόμενων γενετικών αλλοιώσεων και τη συμβολή περιβαλλοντικών παραγόντων.  Επιπρόσθετα, ο Συγγενής Υποθυρεοειδισμού παρουσιάζει ορισμένα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά τα οποία παραμένουν έως σήμερα αδιευκρίνιστα: α) οι σοβαρές μορφές Συγγενούς Υποθυρεοειδισμού αφορούν κατά 70% κορίτσια, υπάρχει δηλαδή φυλετικός διμορφισμός, β) οι περιπτώσεις απουσίας του ενός λοβού (ημι-αγενεσία) αφορούν κατά 90% τον αριστερό λοβό και γ) οι ασθενείς με Συγγενή Υποθυρεοειδισμό παρουσιάζουν σε αυξημένο σχετικά ποσοστό άλλες διαμαρτίες, όπως μονήρη νεφρό, καρδιοπάθειες, υπερωοσχιστία κ.ά. Τα τελευταία χρόνια έχει επιτευχθεί ικανοποιητική πρόοδος στη συσχέτιση συγκεκριμένων γονιδίων με την αιτιοπαθογένεια του ΣΥ. Εντούτοις, παρά τη σχετική πρόοδο, το 90% των σοβαρών περιπτώσεων Συγγενούς Υποθυρεοειδισμού δεν έχει συσχετισθεί με συγκεκριμένο γενετικό αίτιο, συνεπώς το συγκεκριμένο ερευνητικό πεδίο παραμένει ιδιαίτερα ελκυστικό.

Προληπτικός Έλεγχος από αποξηραμένο αίμα

Σε χώρες στις οποίες εφαρμόζονται νεογνικά προληπτικά προγράμματα για το συγγενή υποθυρεοειδισμό η νόσος ανιχνεύεται έγκαιρα. Παρόλα αυτά, οι χώρες αυτές καλύπτουν μόνο το 25% του πληθυσμού παγκοσμίως, με αποτέλεσμα στο 75% των νεογνών που γεννιούνται ετησίως η διάγνωση του συγγενούς υποθυρεοειδισμού να γίνεται καθυστερημένα, μετά την εμφάνιση των πρώτων συμπτωμάτων.

Στη συντριπτική πλειονότητα των χωρών, μεταξύ των οποίων και η Ελλάδα, στις οποίες διεξάγονται νεογνικά προληπτικά προγράμματα, αρχικά γίνεται έλεγχος των επιπέδων της TSH και, εφόσον ανιχνευτούν επίπεδα υψηλότερα του καθορισμένου ορίου, τότε ελέγχεται και η FT4.

Για την διάγνωση έχουν προταθεί διάφορα πρωτόκολλα.

  • Πρωτογενής έλεγχος της T4 και δευτερογενώς της TSH εφόσον τα επίπεδα της Τ4 είναι κάτω από συγκεκριμένο όριο το οποίο έχει καθορισθεί και κάτω από ορισμένη εκατοστιαία θέση για το συγκεκριμένο πληθυσμό (π.χ. Τ4 <13g/dl ή <10%). Αυτή η προσέγγιση επιτρέπει τη διάγνωση του πρωτοπαθούς και του δευτεροπαθούς υποθυρεοειδισμού. Υπάρχουν όμως και κάποια μειονεκτήματα τα οποία είναι ότι υπάρχει μεγάλο εύρος στα φυσιολογικά όρια, τα επίπεδα της Τ4 είναι χαμηλά στα πρόωρα και άρρωστα νεογνά και σε περίπτωση ανεπάρκειας της TBG.
  • Πρωτογενής μέτρηση της TSH με ή χωρίς μέτρηση της Τ4 δευτερογενώς. Αυτή η προσέγγιση είχε επιλεγεί αρχικά από τις Ευρωπαϊκές χώρες, και είναι χρήσιμη για ανίχνευση στις ιωδοπενικές περιοχές γιατί δίνει το μέσο όρο τιμών TSH για τον πληθυσμό. Άλλο πλεονέκτημα αυτής της μεθόδου είναι ότι διαγιγνώσκει τον αντιρροπούμενο υποθυρεοειδισμό.
  • Ο συνδυασμός Τ4 και TSH αποτελεί την πιο ευαίσθητη μέθοδο για τη διάγνωση τόσο του κεντρικού υποθυρεοειδισμού όσο και του αντιρροπούμενου πρωτοπαθούς υποθυρεοειδισμού, αλλά η ευαισθησία καθορίζεται από τα όρια που θα επιλεγούν.

 Η καλύτερη χρονική στιγμή για να γίνει η λήψη του δείγματος είναι μεταξύ 3ης-5ης μέρας. Το όριο που χρησιμοποιείται στις περισσότερες χώρες είναι 20 μIU/ml. Στην Ελλάδα μετριέται πρωτογενώς η TSH  και εφόσον κριθεί αναγκαίο μετριέται και FΤ4 ενώ το ανιχνευτικο όριο είναι τα 7 μIU/ml. 

Η μέτρηση της TSH πραγματοποιείται στο πλήρως αυτοματοποιημένο σύστημα GSP της Perkin Elmer. Συγκεκριμένα πρόκειται για άμεση δοκιμασία που περιλαμβάνει τεχνική τύπου sandwich με δύο διαφορετικά μονοκλωνικά αντισώματα για δύο διαφορετικούς αντιγονικούς καθοριστές της hTSH. Το σήμα φθορισμού είναι ανάλογο της συγκέντρωσης του αναλύτη στο δείγμα.

Κλινικά χαρακτηριστικά

Τα περισσότερα νεογνά με σοβαρό συγγενή υποθυρεοειδισμό (>95%) είτε εμφανίζουν ήπια είτε δεν εμφανίζουν καθόλου συμπτώματα κατά τη γέννηση. Αυτό αποδίδεται στη διαπλακουντιακή μεταφορά ποσότητας θυρεοειδικών ορμονών από τη μητέρα στο έμβρυο ακόμη και κατά τα τελευταία στάδια της κύησης, όταν ο θυρεοειδής έχει πλήρως σχηματιστεί. Η μεταφορά αυτή προσφέρει προστασία, ιδίως στον εγκέφαλο το νεογνού. Καθώς οι ορμόνες μητρικής προέλευσης μεταβολίζονται και αποβάλλονται από τον οργανισμό, το νεογνό παρουσιάζει ένδεια θυρεοειδικών ορμονών εντός ολίγων ημερών από τη γέννηση και σταδιακά κάνουν την εμφάνισή τους τα πρώτα συμπτώματα του συγγενούς υποθυρεοειδισμού. Ένα από τα πρώτα συμπτώματα είναι ο παρατεταμένος νεογνικός ίκτερος, ενώ τα συχνότερα συμπτώματα είναι ο παρατεταμένος ίκτερος, δυσκολία στη σίτιση, προτεταμένη κοιλιά και ομφαλοκήλη, δέρμα κρύο ή με στίγματα, μακρογλωσσία, επίπεδη μύτη, ψευδοϋπερτελορισμός στα μάτια, πρησμένο πρόσωπο και γενικότερα οίδημα, ψηλαφητή βρογχοκήλη, υποτονία, καθυστερημένα αντανακλαστικά, υποθερμία, βραδυκαρδία, λήθαργος, δυσκοιλιότητα, μη φυσιολογικό κλάμα. Τα συμπτώματα παρατηρούνται στις σοβαρές μορφές συγγενούς υποθυρεοειδισμού και προφανώς είναι ηπιότερα στον ήπιο ή στον μέτριου βαθμού συγγενή υποθυρεοειδισμό.

Πρόωρα νεογνά

Τα πρόωρα νεογνά εμφανίζουν διαταραχές της θυρεοειδικής λειτουργίας με σαφώς μεγαλύτερη συχνότητα σε σχέση με τα τελειόμηνα, ως αποτέλεσμα της ανωριμότητας που χαρακτηρίζει την λειτουργία του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-θυρεοειδής αδένας στα πλαίσια της προωρότητας. Ειδικότερα, οι διαταραχές αυτές περιλαμβάνουν:

α) Την παροδική υποθυροξιναιμία, που χαρακτηρίζεται από χαμηλά επίπεδα Τ4 και FΤ4 στον ορό (Τ4<6,5μg/dl και FΤ4<6pg/ml) με συνοδά φυσιολογικά ή και ελαφρώς μειωμένα επίπεδα ΤSΗ.

β) Τον παροδικό πρωτοπαθή νεογνικό υποθυρεοειδισμό, που θεωρείται πιθανός όταν τα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών στον ορό είναι χαμηλά και η TSH οριακά αυξημένη (5- 20mIU/L).

 γ) Την παροδική νεογνική υπερθυρεοτροπιναιμία που χαρακτηρίζεται από οριακά αυξημένα επίπεδα TSH και φυσιολογικά επίπεδα θυρεοειδικών ορμονών. Οι προαναφερθείσες διαταραχές συνήθως αποκαθίστανται χωρίς θεραπεία μετά τις πρώτες εβδομάδες ή μήνες της ζωής. Σε ένα ποσοστό όμως, υποκρύπτουν μόνιμη δυσλειτουργία του θυρεοειδούς αδένα.

 δ) Το σύνδρομο μη θυρεοειδικής νόσου έχει περιγραφεί και στα νεογνά και ως όρος αναφέρεται σε μια ομάδα διαταραχών της θυρεοειδικής λειτουργίας, οι οποίες παρατηρούνται κατά τη διαδρομή παρατεταμένης νηστείας, χειρουργικών επεμβάσεων ή συστηματικής νόσου μη θυρεοειδικής αιτιολογίας. Χαρακτηρίζεται από χαμηλά επίπεδα Τ3, ποικίλα επίπεδα Τ4 (χαμηλά, υψηλά ή φυσιολογικά), φυσιολογική TSH, φυσιολογικά ή αυξημένα επίπεδα rT3 και FT4. Θεωρείται ότι η χαμηλή Τ3 σε συνδυασμό με την αυξημένη rΤ3 αποτελούν ένα είδος προστατευτικού μηχανισμού για τον πάσχοντα οργανισμό μέσω μείωσης του μεταβολικού ρυθμού και συνεπώς των μεταβολικών αναγκών. Καθώς τα πάσχοντα νεογνά αναρρώνουν, σταδιακά η θυρεοειδική λειτουργία αποκαθίσταται στο φυσιολογικό.

Όσο μικρότερη είναι η ηλικία κύησης και το βάρος γέννησης, τόσο υψηλότερη είναι η συχνότητα και η βαρύτητα της υποθυροξιναιμίας.

  • Έλλειψη της μητρικής προέλευσης θυροξίνης
  • Ανωριμότητα του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-θυρεοειδής αδένας (μειωμένη απόκριση/οργανοποίηση)
  • Ανώριμη λειτουργία των αποϊωδινασών στους περιφερικούς ιστούς.
  • Αρνητικό ισοζύγιο ιωδίου-μειωμένη πρόσληψη ιωδίου από το θυρεοειδή αδένα και μειωμένη έκκριση θυροξίνης (πολύ χαμηλού βάρους γέννησης πρόωρα νεογνά ).

Η σοβαρού βαθμού υποθυροξιναιμία έχει συσχετιστεί με υψηλή περιγεννητική νοσηρότητα και θνησιμότητα, με μακροχρόνια νοσηλεία, αυξημένες ανάγκες χορήγησης οξυγόνου, αυξημένη διάρκεια μηχανικού αερισμού, καθώς και με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλικής αιμορραγίας και περικοιλιακής λευκομαλάκυνσης. Επιπλέον, σε ορισμένες προοπτικές μελέτες που αφορούν σε πρόωρα νεογνά με ιστορικό υποθυροξιναιμίας, κατά τα πρώτα χρόνια της ζωής αναφέρονται υψηλότερα ποσοστά νευροαναπτυξιακών διαταραχών, εγκεφαλικής παράλυσης και χαμηλού νοητικού πηλίκου κατά τη νηπιακή και πρώτη σχολική ηλικία. Η χορήγηση θεραπείας υποκατάστασης με θυροξίνη δεν φαίνεται να έχει κάποιο αποτέλεσμα σε νεογνά ηλικίας κύησης άνω των 26 εβδομάδων αλλά πιθανόν σε νεογνά <26 εβδομάδων. Για τους παραπάνω λόγους η διαχείριση των πρόωρων νεογνών διαφέρει από αυτή των τελειόμηνων. Συστήνεται η επανάληψη της κάρτας Guthrie στις 15 μέρες και στο μήνα από τη γέννηση τους ενώ τα όρια τροποποιούνται καταλλήλως.

Παροδικός υποθυρεοειδισμός

Παροδικός υποθυρεοειδισμός αντιστοιχεί στο 5-10% των νεογνών που ανιχνεύονται με το νεογνικό screening. Συνήθως έχουν χαμηλά ή φυσιολογικά επίπεδα Τ4 και υψηλά επίπεδα TSH. Οφείλονται στην επίδραση εξωγενών παραγόντων που προκαλούν υποθυρεοειδισμό ή στην ύπαρξη μητρικών αντισωμάτων έναντι του υποδοχέα της TSH. Σε ιωδοπενικές περιοχές η έλλειψη163. ιωδίου μπορεί να οδηγήσει σε παροδικό υποθυρεοειδισμό λόγω σχετικής ιωδοπενίας σε συνδυασμό με τις αυξημένες ανάγκες των πρώτων ημερών της ζωής. Η χρήση μεγάλων ποσοτήτων ιωδίου ή αντιθυρεοειδκών φαρμάκων από τη μητέρα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη. Σε περιπτώσεις αυτοάνοσης θυρεοειδικής νόσου στη μητέρα, η ύπαρξη αντισωμάτων πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη. Το σπινθηρογράφημα έχει διαφορετικά αποτελέσματα ανάλογα με το αίτιο. Σε περίπτωση αυξημένης πρόσληψης ιωδίου αναστέλλεται η πρόσληψη ενώ τα φάρμακα ή οι βρογχοκηλογόνες ουσίες αυξάνουν την πρόσληψη ραδιενεργού ιωδίου.

Η διάρκεια του υποθυρεοειδισμού είναι συνήθως σύντομη στην περίπτωση λήψης φαρμάκων, περίπου 2 εβδομάδες, ενώ διαρκεί επί μακρότερο στη περίπτωση της ύπαρξης αντισωμάτων. Όταν ο υποθυρεοειδισμός διαρκεί περισσότερο από 2 εβδομάδες πρέπει να χορηγηθεί θεραπεία. Η παρακολούθηση των αντισωμάτων συμβάλλει στο να αποφασισθεί πότε θα διακοπεί η θεραπεία.